Antallet af type 2 diabetikere er i voldsom vækst, men behandlingsmulighederne er begrænsede og ikke altid lige succesfulde. Traditionel plantebaseret medicin har været brugt mod diabetes i århundreder, så måske er det der, vi skal lede efter løsninger?
Artiklen har været bragt i Dansk Kemi nr. 11, 2013 og kan læses uden illustrationer, strukturer og ligninger herunder. Se relaterede artikler nederst på siden.
Af Kathrine Bisgaard Christensen og Lars Porskjær Christensen, Institut for Kemi-, Bio- og Miljøteknologi, Det Tekniske Fakultet, Syddansk Universitet
Et review om antidiabetiske naturstoffer fra 1995 indledes med sætningen: ”At least 30 million people throughout the world suffer from diabetes mellitus” [1]. Det er kun små tyve år siden, og nu er antallet af diabetikere ifølge WHO steget til ca. 347 mio. [2]. Dengang var bekymringen, at behandlingen af diabetes med konventionel vestlig medicin ikke var optimal, især ikke i udviklingslandene, hvor størstedelen af befolkningen stadig var afhængig af traditionel medicin. Det var ikke kun den øgede dødelighed pga. diabetes, der bekymrede, men også de meget høje omkostninger forbundet med behandling af lidelsen og alle dens følgesygdomme [1] (faktaboks 1). I dag er bekymringerne de samme, selvom flere nye lægemidler er blevet lanceret. De har stort set alle bivirkninger og er ikke effektive nok til at opretholde et stabilt blodsukkerniveau hos patienterne.
Diabetes mellitus
Diabetes mellitus er en kronisk sygdom, som skyldes nedsat eller slet ingen produktion af insulin eller at kroppens celler ikke er følsomme nok overfor insulin. Der findes to primære former for diabetes; type 1 og type 2. Type 1 er en autoimmun sygdom, der skyldes manglende insulinproduktion. Type 2 skyldes oftest usund livsstil med for højt kalorieindtag og for lidt motion, der fører til insulinresistens. Type 2 diabetes udgør ca. 90% af alle diabetikere verden over. Selv efter massiv information om fedmeepidemien de sidste mange år, er det kun ganske få steder i verden, at kurven er knækket. Der er rigtig lang vej endnu. WHO har estimeret at ikke-smitsomme sygdomme som hjertekarsygdomme, diabetes, cancer og luftvejssygdomme vil være de primære dødsårsager i alle WHO-regioner i 2030 (76,1% af alle dødsfald), hvorimod smitsomme sygdomme, som tuberkulose, HIV/AIDS, diarré er i kraftig tilbagegang og kun vil udgøre 13,8% [2,3] (faktaboks 1).
Behandlingsmuligheder for diabetes
Type 1 diabetes skal behandles med insulin. Det er ikke altid nødvendigt for type 2. Her er fysisk aktivitet og sund kost derimod altafgørende, evt. suppleret med medicin. Den konventionelle medicin mod type 2 diabetes kan virke på forskellige måder, f.eks. ved at øge insulinfølsomheden (biguanidiner, metformin, thiazolidinedioner), stimulere insulinproduktionen (sulfonylureaser, meglitinider), inhibere α-glukosidase (miglitol, acarbose) eller ved direkte at sænke glukoseniveauet i blodet (tabel 1). Første valg til behandling vil næsten altid være metformin. Efterfølgende kan supplering eller udskiftning med f.eks. sulfonylureaser, thiazolidinedioner, dipeptidyl peptidase (DPP)-4 inhibitorer eller glukagonlignende peptid (GLP)-1 agonister overvejes. Behandling af diabetes med konventionel medicin er stadig en stor udfordring, da det afhænger meget af hvor godt blodsukkerniveauet kan kontrolleres i den enkelte og hvilke bivirkninger, der observeres. F.eks. er thiazolidinedionerne Rosiglitazon og Pioglitazon (figur 1), der øger insulinfølsomheden ved at aktivere den nukleare receptor peroxisom proliferator-aktiveret receptor (PPAR)-γ, under skarpt tilsyn fra sundhedsmyndighederne. De er blevet fjernet fra flere nationale markeder pga. øget risiko for hjerteproblemer og blærecancer [4].
Naturstoffer har ofte bredspektret antidiabetisk effekt
Naturstoffer er stadig den største inspirationskilde til nye lægemidler til behandling af f.eks. cancer [6], og det er også oplagt at skele til naturen for at finde løsninger på diabetesproblemet. Eksempelvis findes der indenfor indisk [7] og kinesisk [8] traditionel medicin mange beskrivelser af planter og urter, der kan anvendes i behandlingen af diabetes.
Over 800 forskellige planter bruges traditionelt mod diabetes verden over. For ca. 450 er effekten videnskabelig dokumenteret, selvom virkningsmekanismen kun er kendt for ca. 190 [1,5]. Ligesom for konventionelle lægemidler er målet for de antidiabetiske naturstoffer at sænke blodsukkerniveauet og om muligt hjælpe til at bevare et naturligt reguleret insulinniveau i kroppen. Ofte er naturstofferne mere bredspektrede end de konventionelle lægemidler, dvs. de har flere forskellige virkningsmekanismer (tabel 1). Det kan både være en fordel og en ulempe. Naturstofferne kan have en direkte effekt på selve β-cellerne ved enten at beskytte dem eller stimulere insulinproduktionen, men effekten kan også være fokuseret uden for bugspytkirtlen. En forøgelse af glukoseoptag i fedtvæv via aktivering af PPARγ sænker blodsukkerniveauet, ligesom en hæmning af glukoseabsorptionen i tarmsystemet eller leverens glukoseproduktion kan gøre [1,5].
En solstrålehistorie
En solstrålehistorie indenfor naturstoffer og diabetes omhandler planten lægestregbælg (Galega officinalis). Den blev anvendt mod diabeteslignende symptomer i Europa i middelalderen. Brugen af planten kan forklares ved et relativt højt indhold af guanidin og galegin, der har hypoglykæmisk effekt, men begge er giftige. Galegin er imidlertid langtfra så giftig som guanidin, og har i en kort periode været anvendt mod diabetes. Inspireret af dette blev to alkyl diguanidiner (synthalin A og B) lanceret i 1920’erne i Europa, som antidiabetiske præparater (figur 2). De havde en vis effekt, men blev hurtigt afløst af det langt mindre giftige insulin, der blev tilgængeligt i Danmark efter etableringen af Nordisk Insulinlaboratorium i 1923. Forsøgene med guanidin samt diguanidinerne førte til udviklingen af de syntetiske biguanidiner og ikke mindst metformin (figur 2). Det blev introduceret i England i 1958 og i USA i 1995, og er stadig det mest anvendte præparat i behandlingen af type 2 diabetes [4,9].
Perspektiverne for udvikling af plantebaserede lægemidler mod diabetes
Udviklingen af antidiabetiske lægemidler fra naturen halter betydeligt efter de konventionelle, da hele området er præget af manglende kliniske forsøg. De, der er udført, har for få deltagere og der anvendes ikke samme type præparationer af planterne [1,5,10,11]. De planter, der er meget i fokus mht. effekt mod diabetes og hvor en glukosesænkende effekt er bevist i enten dyremodeller eller kliniske forsøg, er aloe vera (Aloe barbadensis), javablomme (Eugenia jambolana), gymnema (Gymnema sylvestre), balsampære (Momordica charantia), hellig basilikum (Ocimum tenuiflorum), yacón (Smallanthus sonchifolius), bukkehorn (Trigonella foenum-graecum) samt stevia (Stevia rebaudiana) [1,5,11]. Perspektiverne for udvikling af nye antidiabetiske lægemidler fra planter synes derfor lovende, og i artiklen Diabetes og naturstoffer i dette nummer af Dansk Kemi omtales nogle af disse samt de potentielt antidiabetiske stoffer de producerer.
Referencer
1. Marles RJ, Farnsworth NR. Antidiabetic plants and their active constituents. Phytomedicine 1995; 2: 137-189.
2. WHO. Diabetes Fact sheet No312 downloaded 10.07.2013 http://www.who.org
3. WHO. Burden: mortality, morbidity and risk factors in Global status report on NCDs 2010, side 9-31
4. Stein SA, Lamos EM, Davis SN. A review of the efficacy and safety of oral antidiabetic drugs. Expert Opin. Drug Saf. 2013; 12: 153-175.
5. Prabhakar PK, Doble M. Mechanism of action of natural products used in the treatment of diabetes mellitus. J. Integr. Med. 2011; 17: 563-574.
6. Newmann DJ, Cragg GM. Natural Products as sources of new drugs over the 30 years from 1981 to 2010. J. Nat. Prod. 2012; 75: 311-335.
7. Grover JK, Yadav S, Vats V. Medicinal plants of India with anti-diabetic potential. J. Ethnopharmacol. 2002; 81: 81-100.
8. Li WL, Zheng HC, Bukuru J, De Kimpe N. Natural medicines used in the traditional Chinese medical system for therapy of diabetes mellitus. J. Ethnopharmacol. 2004; 92: 1-21.
9. Bailey CJ, Day C. Metformin: its botanical background. Pract. Diab. Int. 2004; 21: 115-117.
10. Jung M, Park M, Lee HC, Kang YH, Kang ES, Kim SK. Antidiabetic agents from medicinal plants. Curr. Med. Chem. 2006; 13: 1203-1218.
11. Mentreddy SR. Medicinal plant species with potential antidiabetic properties. J. Sci. Food Agric. 2007; 87: 743-750.
12. http://www.diabetes.dk/presse/diabetes-i-tal/diabetes-i-danmark.aspx
Tabel 1. Konventionelle lægemidler mod type 2 diabetes og deres primære virkningsmekanisme og -område. I kolonnen længst til højre listes medicinplanter, der har en lignende antidiabetisk effekt [5].
Figur 1. Thiazolidindionerne Rosiglitazon og Pioglitazon er syntetiske lægemidler, der øger insulinfølsomheden ved at aktivere den nukleare receptor PPARγ. De er blevet fjernet fra flere nationale markeder grundet øget risiko for hjerteproblemer, blærecancer og andre bivirkninger.
Figur 2. Guanidin og galegin fra lægestregbælg (Galega officinalis) har hypoglykæmisk aktivitet, men er giftige. Alkyl diguanidiner synthalin A og B samt metformin syntetiseredes efter inspiration fra plantestofferne. Metformin er i dag første valg til behandling af type 2 diabetes.
Medicinplanten lægestregbælg (Galega officinalis) har givet inspiration til udviklingen af det syntetiske lægemiddel metformin, der er et af de mest anvendte lægemidler til behandling af type 2 diabetes.
Indsæt formlerne fra Figur 2 i billedet. Hvis det ser godt ud skal Figur 2 fjernes og teksten til billedet udvides.
Mange fødevareplanter, f.eks. bønne (Phaseolus vulgaris), kan regulere blodsukkeret og må indeholde naturstoffer, der kunne være interessante i forbindelse med forebyggelse og behandling af type 2 diabetes.
Faktaboks 1: Diabetes i Danmark og i Verden i tal, risikofaktorer, dødelighed og følgesygdomme
347 mio. mennesker verden over lider af diabetes og heraf udgør type 2 diabetes 90% [2]. I Danmark er der registreret ca. 307.000 diabetikere, det svarer til at hver 20. dansker har diabetes. Diabetesforeningen i Danmark estimerer, at yderligere 200.000 danskere har diabetes, og at 750.000 har prædiabetes [12]. Prædiabetes er oftest en tilstand, hvor insulinfølsomheden af kroppens celler er formindsket og for at kompensere producerer kroppen ekstra insulin. Efter noget tid vil kroppen ikke være i stand til at kompensere mere, og der udvikles insulinresistens, som fører til type 2 diabetes. En af de væsentligste årsager til udvikling af type 2 diabetes er overvægt og ser man på WHO kortet nedenfor er det tydeligt at diabetesepidemien ikke har toppet alle steder endnu [3].
I 2030 vil diabetes ifølge WHO være den 7. største dødsårsag i verden. Mere end 80% af de dødsfald, der skyldes diabetes, sker i lav-og mellemindkomst lande. Det er også i disse lande at væksten i antal diabetikere er meget høj og ikke ser ud til at stagnere lige foreløbig. I tabellen nedenfor er dødeligheden for diabetes og hjertekarsygdomme (CVD) angivet for 2008 samt WHO-estimater for hhv. 2015 og 2030 [3].
År Diabetes dødelighed (%) CVD dødelighed (%)
2008 1.294.000 (2,2%) 17.890.000 (30,4%)
2015 1.656.000 (2,7%) 19.388.000 (31,9%)
2030 2.229.000 (3,3%) 23.578.000 (34,8%)
Diabetikere kræver 2-3 gange flere ressourcer fra sundhedssystemet end ikke-diabetikere. I Danmark koster diabetes samfundet ca. 86 mio. kr. dagligt [12]. Patienterne har forhøjet risiko for at få slagtilfælde, nyresvigt, amputeret ben/fødder, øjenkomplikationer osv. De har også en 3 gange større risiko for at få tuberkulose, hvilket især er et problem i Afrika, hvor diabetesepidemien først nu er ved at sprede sig [3].
