Syntesekemien udvikler sig frodigt, og nye reaktioner opdages i højt tempo. Mere raffinerede stereoselektive reaktioner udvikles, og der sker også store fremskridt inden for den såkaldt 2-dimensionale kemi, dvs. i fremstillingen af aromatiske forbindelser.
Artiklen har været bragt i Dansk Kemi nr. 5, 2004 og kan læses uden illustrationer, strukturer og ligninger herunder. Se relaterede artikler nederst på siden.
Af Mikael Begtrup, Institut for Medicinalkemi, Danmarks Farmaceutiske Universitet
Aromatiske og heteroaromatiske ringe indgår i en betydelig del af alle organiske stoffer. Utallige lægemidler og andre vigtige forbindelser indeholder substituerede aromatiske ringe, hvor substituentens position er afgørende for stoffernes egenskaber.
Det ultimative målmolekyle er 1, der indeholder alle tænkelige udfordringer til syntesekemikeren. Det indeholder forskellige aromatiske ringe, som er lineært eller angulært annellerede. På ringene sidder forskellige substituenter i bestemte positioner.
Løsningsmodeller
Tidligere anvendtes en lineær strategi til syntesen af sådanne målmolekyler. Substituenterne blev oftest indført før ringslutninger, og molekylet blev opbygget ved cycliseringer en for en af brudstykker, hvor substituenterne allerede var bragt i stilling.
Palladiumkatalysatorerne har revolutioneret mulighederne for dannelse af både C-C-, C-N-, C-O- og C-S-bindinger. Reaktioner, der før var umulige, kan i dag gennemføres med palladiumkatalyse under milde betingelser.
Derfor benytter man en konvergent strategi til syntesen af målmolekylet, og man indfører i højere grad substituenter efter ringslutningen. Desuden benyttes krydskoblingsreaktioner til at knytte ringe direkte sammen. Endelig vil man tænke i milde ringslutningsreaktioner og effektive annulleringsreaktioner.
Ud over at være konvergent skal syntesestrategien være fleksibel, moduliseret og økonomisk. Ved en moduliseret syntese anvendes der syntesetrin, der tolererer andre funktionelle grupper end de, der deltager i selve reaktionen.
En moduliseret strategi giver mulighed for nem syntese af analoger, og strategien er velegnet til at blive udviklet til parallelsyntese og kombinatoriske synteseprotokoller. Ved synteser af målmolekyler som 1 har vi lagt særlig vægt på, at syntesesekvenserne så vidt muligt udføres i en kolbe. Filosofien har været at undgå at isolere mellemprodukter og i stedet gå direkte efter slutproduktet.
Hver gang man isolerer et mellemprodukt, skal det naturligvis renses og karakteriseres tilfredsstillende. Det kan være meget tidskrævende. Så hellere gå direkte videre og først oparbejde, når det ikke længere kan undgås. Denne tankegang har fået os til at definere begreberne »Titreringssyntese« og »Timet indfangning af reaktive mellemprodukter«.
Indføring af substituenter
Når substituenter skal indføres i en ring, skal det være med regiokontrol. Regiokontrollen kan styres af i forvejen anbragte substituenter eller af heteroatomer i ringen. De reaktioner, der anvendes, er typisk elektrofil og nukleofil aromatisk substitution samt metalleringsreaktioner.
Aktivering og regiokontrol
Pyrazol 2 er en sød lille heteroaromatisk grundstruktur, der er velegnet til at illustrere problemstillinger, løsninger og muligheder. Andre heteroaromater er undersøgt på samme måde, og de opfører sig stort set som pyrazol. I det følgende gives kun nøglereferencer til pyrazolresultater.
Pyrazol er en heteroaromatisk grundstruktur og er kun reaktivt i 4-stillingen. Molekylet er i virkeligheden symmetrisk, fordi protonen bevæger sig hurtigt mellem de to N-atomer. Pyrazol kan aktiveres, og symmetrien brydes ved oxidation [1]. Den opståede N-hydroxypyrazol kan alkyleres selektivt på det hårde O [2] eller det bløde N [3,4]. O-benzylgruppen i 4 aktiverer nabostillingen for metallering med organolithium eller magnesiumforbindelser. Den dirigerer derimod elektrofiler som halogen til næst-nabostillingen. Totalt er der således opnået kontrol over 4- og 5-stillingen. N-paramethoxybenzylgruppen i 5 styrer halogenering til nabostillingen, mens metalleringer sker ved siden af O-atomet. I 5 er der således opnået kontrol over 3- og 5-stillingen. Når substituenterne er indført, kan alkylgrupperne og N-oxygen fjernes på forskellig måde som vist i skema 2.
Regiokontrolleret indføring af substituenter
Et stort antal substituenter kan indføres ved siden af benzyloxygruppen. Den regiospecifikke metallering med f.eks. butyllithium giver en anion, der villigt reagerer med en række elektrofiler [5,6].
Lithiumionen kan udskiftes med et andet metal, hvorpå der kan udføres en palladiumkatalyseret krydskobling. Herved kan der f.eks. knyttes en ny aromatisk eller heteroaromatisk ring til pyrazolringen.
På samme måde kan der indføres substituenter i positionen næst-nabo til benzyloxygruppen [7]. Der indledes med regiospecifik iodering i næst-nabostillingen, hvorpå der foretages en halogen-metaludskiftning. Halogen-metaludskiftningen er meget hurtigere end proton-metaludskiftningen i nabostillingen til benzyloxygruppen. Halogen-metaludskiftningen foretages med Grignard-reagens, da magnesio-pyrazolen i modsætning til den tilsvarende lithio-pyrazol ikke omlejrer til den termodynamisk mere stabile 5-anion.
Titreringssyntese
Substituenter kan indføres i den sidste stilling i pyrazolringen ved at udføre en serie reaktioner i samme kolbe, idet der tilsættes nøje afmålte mængder af reagenser efter forskellige tidsintervaller [8]. Der arbejdes med titreringsnøjagtighed, da selv små mængdeafvigelser – især i begyndelsen af sekvensen – kan give markant udbyttefald. I skemaerne angiver symbolet for en kolbe, at der foretages et kolbeskift.
Først bromeres alle tre positioner i pyrazolringen. Derpå beskyttes N-OH-gruppen ved silylering med 1 eq. hindret tertiær amin som base. Basen protoneres, hvorfor der må tilsættes 2 eq. butyllithium i næste trin. Det første eq. deprotonerer ammoniumsaltet, det næste fjerner protonen ved siden af benzyloxygruppen. Ved en momentan omlejring bytter lithium og silicium plads. Derpå tilsættes 2 eq. tert-butyllithium. Det første eq. udfører en regiospecifik brom-lithiumudskiftning af bromatomet i 3-stilling. Herved frigøres 2-brom-2-methylpropan. Det tager det andet eq. tert-butyllithium sig af ved at effektuere en elimination. Herved fås 2-methylpropen og 2-methylpropan, der er inerte i det videre reaktionsforløb. Nu kan elektrofilet, i dette tilfælde dimethylformamid, tilsættes. Derpå udskiftes det sidste brom med lithium vha. overskud af n-butyllithium. Reaktionen afsluttes med tilsætning af vand, der protonerer carbanionen. Endelig fjernes silylgruppen, der under det meste af sekvensen har beskyttet stillingen ved siden af N-O-gruppen. Hele sekvensen udføres på en halv time.
Trinvis multifunktionalisering
Trinvis multifunktionalisering med regiokontrol kræver overvejelse af, i hvilken rækkefølge substituenterne skal indføres. F.eks. kan tre forskellige arylgrupper indføres i pyrazolringen ved at benytte N-oxidet xx som udgangspunkt [9].
Heromkring indsættes skema 5
Først foretages en proton-metaludskiftning af den mest reaktive position nabo til N-O-gruppen. Derefter følger en magnesium-zinkudskiftning, som åbner for en palladiumkatalyseret krydskobling. I næste trin bromeres de to tilbageblevne positioner i pyrazolringen. Herefter udføres en halogen-metaludskiftning af det mest reaktive brom. Der følges op med magnesium-zinkudskiftning og palladiumkatalyseret krydskobling. Det resterende bromatom benyttes i en palladiumkatalyseret krydskobling med en arylboronester. Krydskoblinger tolererer tilstedeværelsen af mange andre funktionelle grupper og er derfor velegnede til modulbaserede strategier. Den basefølsomme nitroaromat indføres sidst og under betingelser, der ikke kræver stærk base.
Fortsættelse følger i Dansk Kemi nr. 6/7. Her kan man bl.a. læse om, hvordan planlægningen af sådanne sekvenser forudsætter viden om de forskellige ringpositioners reaktivitet, konstruktion af ringe, timet indfangning af reaktive mellemprodukter og kaskadereaktioner.
Referencer
1. Begtrup, M.; Vedsø, P. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1995, 243-247.
2. Vedsø, P.; Begtrup, M. J. Org. Chem. 1995, 60, 4995-4998.
3. Eskildsen, J.; Vedsø, P.; Begtrup, M. Synthesis 2001, 1053.
4. Kristensen, J. L.; Eskildsen, J.; Vedsø, P.; Begtrup, M. J. Org. Chem. 2001, 66, 8654.
5. Felding, J.; Uhlmann, P.; Kristensen, J.; Vedsø, P.; Begtrup, M. Synthesis 1998, 1181.
6. Kristensen, J.; Begtrup, M.; Vedsø, P. Synthesis 1998, 1604.
7. Bjerregaard, T.; Sander, L.; Felding, J.; Kristensen, J.; Begtrup, M.; Vedsø, P. J. Org. Chem. 1999, 64, 4196.
8. Balle, T.; Begtrup, M.; Vedsø, P. J. Org. Chem. 1999, 64, 5366.
9. Paulson, A. S.; Eskildsen, J.; Vedsø, P.; Begtrup, M. J. Org. Chem. 2002, 67, 3904.
