Med analytisk fluor-NMR-spektroskopi kan man karakterisere et molekyle, studere in vivo-fordelingen, metaboliseringen og farmakokinetikken af molekylet non-invasivt. Her gives udvalgte eksempler på brug af in vivo 19F NMR-spektroskopi og imaging af mennesker – eksempler, der illustrerer teknikkens anvendelighed og styrke.
Artiklen har været bragt i Dansk Kemi nr. 4, 2004 og kan læses uden illustrationer, strukturer og ligninger herunder. Se relaterede artikler nederst på siden.
A Ian J. Rowland, Danish Research Centre for Magnetic Resonance, Hvidovre Hospital, oversat af Claus Cornett, DFU
Pga. den fortsatte udvikling inden for fluorkemien er det blevet lettere at placere fluoratomer på strategiske steder i et molekyle. Det har ført til et forbavsende stort antal bredt ordinerede fluorholdige præparater, der dagligt administreres til millioner af mennesker. Den økonomiske værdi kan måske også overraske, alene af kommercielle årsager indtager fluorholdige lægemidler en signifikant plads i lægevidenskaben.
I de 60 år, der er gået siden Gorter og Broer [1] først forsøgte at observere NMR-signaler fra fluor, har NMR udviklet sig fra at være en videnskabelig kuriositet til en analytisk rutineteknik, der kan karakterisere nye fluorholdige kemikalier og en stærk biomedicinsk metode, der muliggør non-invasivt at følge metaboliseringen af fluorholdige lægemidler in vivo.
De store landvindinger inden for biomedicinske anvendelser af 19F MR skyldes primært udviklingen inden for proton (1H) MR. Heldigvis er fluors gyromagnetiske ratio (40 MHz/T) kun ca. 6% mindre end protonens. Det betyder, at kommercielt tilgængelige helkrops-scannere og spektroskopimaskiner med minimale ændringer kan bruges til in vivo fluor-MR-studier. Fluors andre magnetiske egenskaber, f.eks. spin=1/2, følsomhed =83% af 1H, chemical shift område > 200 ppm (protoner: ~10 ppm) bidrager også til at gøre 19F MR til en attraktiv teknik.
Selv om der næsten ikke kan detekteres naturlige baggrundssignaler for fluor, bortset fra fluorid i knogler, er baggrundsniveauerne stigende pga. en række produkter i hjemmene. Som før omtalt i dansk presse og tv er materiale afgivet fra produkter som Teflon, Stainmaster, Scotchguard og Gore-Tex ikke nødvendigvis uden biologisk effekt. For yderligere at understrege de potentielt negative sider af fluorholdige stoffer mindes om de to fluorholdige nervegasser Soman og Sarin (figur 2).
Metabolismevejen for anæstetika, antibiotika, anticancerlægemidler og psykoaktive stoffer er undersøgt i et stort antal non-invasive fluor-MR-studier (figur 3). Derudover anvendes fluor-imaging (første gang publiceret i 1977 [3]) pga. tilstedeværelsen af magnetsystemer og passende fluorholdige terapeutiske og diagnostiske lægemidler
Fluor indbygges i lægemidler af flere årsager, men generelt for at ændre dets fysisk-kemiske egenskaber – f.eks. polaritet og lipofilicitet, hvilket ændrer absorbtion og transport – eller for at fintune stoffets biologiske aktivitet. Fluorsubstitution kan gøre stoffet mere stabilt ift. enzymatisk nedbrydning, hvilket kan give forlænget og større in vivo-aktivitet. Disse faktorer sikrer den fortsatte produktion af stadigt flere fluorholdige lægemidler.
Indsættelse af fluor i et molekyle muliggør også dets brug som fysiologisk probe, der kan monitorere vævsparametre som f.eks. pH, temperatur og iltspænding.
In vivo 19F studier af terapeutiske stoffer
Muligheden for at observere lægemidler og metabolitter vha. 19F MR afhænger ikke kun af isenkram, men også af dosis, biodistribution og farmakokinetik. Heldigvis gives mange fluorholdige lægemidler i relativt store mængder. Anticancer-lægemidlet 5-fluorouracil gives rutinemæssigt i doser af 500 mg/m2, hvilket for et 1.8 m højt individ på 80 kg (2 m2) svarer til en bolus1 dosis på 1g (96 mmol [19F]/kg/dag). 5-fluorouracil er det lægemiddel, der oftest studeres vha. 19F MR.
– Stoffer, der påvirker centralnervesystemet
Indbygningen af fluoro- og specielt trifluoromethylsubstituenter i psykofarmaka forøger deres lipofilicitet og dermed deres evne til at krydse blod-hjerne-barrieren. For Fluoxetin og Fluphenazin forekommer fluorresonanserne desværre inden for et 1 ppm område pga. strukturelle ligheder. Desuden sætter de korte T2* relaksationstider (af størrelsesordenen 2.5-3.5 ms som målt for dexfenfluramin [4] og fluoxetin) – og derfor brede resonanser – en begrænsning for 19F MR-studier. På trods af begrænsningerne er der dog stadig tilstrækkelig følsomhed til at kvantitere koncentrationer af stofferne i hjernen. Niveauer mindre end 10 mM er rapporteret for stærkt overvægtige kvinder, der for at nedsætte appetitten indtager 15 mg dexfenfluramin pr. dag. Steady-state-niveauer i hjernen blev opnået efter ca. 10 dage under et 90 dages behandlingsprogram, med en gennemsnitlig koncentration i hjernen på 4 mM. Den non-invasive måling af lægemiddelniveauer i hjernen er en klar fordel, idet måling af koncentrationen i blodomløbet sjældent giver nævneværdig anvendelig information om klinisk effektivitet og bivirkninger. Humane studier af Fluoxetin har vist, at stoffet akkumuleres i hjernen, og niveauet af den langtidsvirkende metabolit norfluoxetin er flere gange større end serumniveauet [5]. Fluphenazin, et lægemiddel der anvendes til behandling af schizophreni (figur 3b), er også observeret i humane studier [6]. Muligheden for at klassificere 19F MR-signaler fra denne klasse af lægemidler er måske overraskende, når man tager de relativt små doser i betragtning. Pga. den relativt lange in vivo-halveringstid hos voksne – anslået til ca. 16 dage eller længere – er niveauerne dog så høje, at observation er mulig [7,8]. Persistente fluorsignaler fra en intramuskulær injektion af haloperidol decanoat (figur 3e) er også observeret på injektionsstedet i flere dage vha. 19F MR [9].
Anticancer-stoffer
5-fluorouracil (5-FU, figur 3f) er et meget benyttet anticancer-stof og et lægemiddel med signifikant aktivitet ved behandling af kræft i tyktarmen og endetarmen. Stoffet blev første gang syntetiseret i 1950’erne [10], men først i 1987 blev det første humane in vivo 19F spektrum publiceret [11]. Virkningsmekanismen er stadig ikke fuldt opklaret. Indbygning af den fluorerede pyrimidin i RNA og DNA menes også at være delvist ansvarlig for stoffets cytotoksiske virkning. I mennesker har 5-FU en halveringstid i leveren på omkring 20 minutter [11]. Her kataboliseres den under dannelse af a-fluoro-b-alanin (FBAL). Adskillige kataboliske og anaboliske produkter, der kan kendes på deres karakteristiske chemical shift, er identificeret in vivo [12]. Galdesyrekonjugation2 af taurin mimic’en FBAL er observeret hos patienter under bolus- eller infusionsbehandling med 5-FU. Efter galdesyrekonjugation kan udskilning via galden påvises vha. fluorsignaler lokaliseret til galdeblæren [13]. Ophobning af [14,15] 5-FU i tumorer korrelerer med det terapeutiske respons, så 19F MRS kan måske finde en plads i monitoreringen af behandlingen. De senere år er der udviklet flere oralt administrerede 5-fluorouracil prodrugs, deriblandt capecitin (figur 3g) og UFT, en blanding af uracil og ftorafur (figur 3h), der begge er observeret i mennesker [16]. Gemcitabin (figur 3i) er også detekteret i patienter [16].
– Anæstetika
Halothan er det første »moderne« fluorocarbonanæstetikum i brug, og selv om de fleste rutineoperationer nu involverer brugen af fluorholdige anæstetika, er deres virkningsmekanisme ikke fuldt opklaret. I tidlige studier på forsøgsdyr [17] er det vist, at halothan-cleareance fra hjernen er forbavsende langsom sammenlignet med opvågnen fra bedøvelse, idet 19F signaler kan måles op til 98 timer efter en 30 minutters udsættelse for halothan. Et postoperativt studie på mennesker afslørede tilbageholdelse af halothan i hjernen i op til 90 minutter efter ophør af bedøvelse [18]. Disse signaler med lang halveringstid har tydeligvis ikke noget at gøre med den anæstetiske effekt. Eksistensen af en kortere levende species, ansvarlig for den anæstetiske effekt, er set i studier på kaniner, hvor signaler med korte T2-relaksationstider (~4 ms, sandsynligvis pga. nedsat bevægelighed af molekylet på et proteinbindingssted) er rapporteret [19]. Isoflurans kinetik er også blevet målt hos frivillige forsøgspersoner og udviser bieksponential elimination [20]. De samme forfattere relaterer også isoflurans kinetik med cerebral funktion [21] og konkluderer, at kinetikken er i overensstemmelse med forudsigelser af klassiske perfusionsbegrænsede modeller for inhaleringsanæstesi.
– Antibiotika og anti-inflammatoriske stoffer
Der findes adskillige fluoroquinolonbaserede antibiotika, og doserne af disse stoffer er forholdsvis store, derfor er det overraskende, at der kun eksisterer et enkelt humant in vivo-studie [22], der beskriver fordelingen af fleroxacin i lever og muskler. I et nyt studie udført ved 1.59 T undersøges metaboliseringen af det trifluoromethylholdige non-steoride anti-inflammatoriske lægemiddelstof nifluril(niflumic acid) hos 6 frivillige forsøgspersoner af hankøn [23]. Ca. 3 timer efter oral administrering af lægemidlet kunne spektre af lægemidlet og en metabolit, sandsynligvis en orthohydroxyleret metabolit, observeres fra leveren.
– Diagnostiske stoffer anvendt ved billeddannelse (imaging)
Manglen på baggrundssignaler gør 19F MR ideelt til diagnostiske anvendelser. Kapsler fyldt med perfluorononan er blevet brugt til at monitorere transport i tarmen, idet en imaging-metode blev anvendt til at følge kapslens in vivo-passage [24]. Perfluorooctylbromider testes i kliniske test til brug som oralt MRI-kontrastmiddel. De er designede til at eliminere protonsignaler ved standard-imaging-undersøgelser. Stoffet er pga. flere adskilte resonanser ikke ideelt, men det kan vha. 19F MRI bruges til billeddannelse.
Et enkelt stof er ved at blive udviklet med det ene formål at skulle bruges til 19F MR. SR 4554 er en fluoreret 2-nitroimidazol, der selektivt reduceres og bindes i hypoxiske celler. Tumor hypoxi forbindes med en dårlig prognose og forøget ondartethed. Detektion af fangne fluorsignaler kan bruges til at justere behandlingen. Det er rapporteret [25], at doser på op til 1400 mg/m2 uden problemer kan gives til cancerpatienter. Det er spændende at følge udviklingen af dette stof.
Diskussion
Der er mange lægemiddelklasser, der ikke er repræsenteret i de omtalte eksempler. 19F MR kan sandsynligvis bruges til studiet af nye stoffer, fra de kommer frem og til præklinisk evaluering i kliniske test. Stoffer som f.eks. atorvastatin og ezetimibe, der er designet til at regulere lipider, vil sandsynligvis med fordel kunne studeres vha. 19F MR, men deres anbefalede doser på 10 mg dagligt kan dog være for små. Den nye cyclooxygenase type 2 hæmmer celecoxib, der bruges ved behandlingen af leddegigt og knoglebetændelse i leddet, anbefales givet i doser på 200 mg/dag. Det skulle derfor være muligt at undersøge stoffet vha. 19F MR. Efavirenz gives i doser på 600 mg/dag oralt ved behandlingen af AIDS. Det svarer til 71 mmol [19F]/kg/dag, hvilket indikerer, at stoffet er en lovende kandidat til et 19F MR-studie.
Muligheden for samtidig at kunne kvantitere fordelingen af et lægemiddel, og relatere denne fordeling til ændringer i metabolisme (vha. 1H eller 31P MR spektroskopiske metoder) eller morfologi (vha. 1H MRI), gør 19F MR til en potentielt stærk teknik. Der er dog flere faktorer, der begrænser dette potentiale. Deriblandt NMRs relativt lave følsomhed og det, at man i uheldige tilfælde in vivo ikke kan skelne mellem lægemidlet og dets metabolitter (f.eks. fluoxetin og norfluoxetin) pga. meget ens kemiske strukturer (figur 3c) og derfor næsten ens chemical shift. For at bøde på den manglende følsomhed fremstiller fabrikanterne af analytiske NMR-spektrometre apparater med stadigt kraftigere magnetfelt, idet følsomheden stiger næsten lineært med stigende magnetfelt. Et par fabrikanter fremstiller derfor analytiske spektrometre med superledende magneter, der opererer ved 21.1 Tesla (T) – jordens magnetfelt er på ca. 0.05 mT. Danske retningslinjer anbefaler, at den maksimale helkropseksponering for mennesker ikke må overskride 4 T. Det begrænser helkrops 19F spektroskopi og imaging-studier af de stoffer, der kan gives ved relativt høje doser uden bivirkninger. Den teknologiske udvikling må så kompensere for begrænsningen på magnetfelt. Her er f.eks. udviklingen af rf-teknologien mhp. hurtig opsamling af data en hjælp. Med dobbeltresonans-teknikker vil man kunne forstærke og skelne signaler, og nye optagelsesmetoder vil kunne fremme udviklingen af denne enestående teknik yderligere.
Opsummering
Den negligerbare baggrundskoncentration af fluor sammenholdt med fluor-NMRs følsomhed (sammenlignelig med protoner) gør 19F MR til en stærk teknik ved studiet af fluorholdige lægemidler in vivo. Mens der er mange fluorerede lægemidler i klinisk brug, ser det ud til at human 19F MR er begrænset til forskningsmæssige anvendelser og derfor ikke er til gavn for patienter. Det er derfor nødvendigt for forskere at demonstrere for og overbevise klinikere om teknikkens diagnostiske og prognostiske værdi. Vigtigere er dog, at teknikkens rolle i lægemiddeludviklingsprocessen vokser efterhånden, som de enestående muligheder med denne non-invasive teknik bliver bredere tilgængelig og værdsat.
Tak
Der takkes varmt for støtte fra Alfred Benzon Fonden.
NMR (kernemagnetisk resonans spektroskopi)
De kerner, der oftest bruges i medicinske MR-studier er 1H, 13C, 19F og 31P, der besidder et angular moment og har et kernespin (I) på 1/2. Da kernerne også har en ladning dannes et magnetfelt langs rotationsaksen. Kernemagnetismen er karakteriseret ved et magnetisk moment (m), der kun kan have værdierne:
(1)
hvor g = den gyromagnetiske ratio
h = Plancks constant
Placeres disse I=1/2 i et magnetfelt, tenderer det kernemagnetiske moment til at rette sig parallelt med det påtrykte magnetfelt. Det resulterer i to energiniveauer, der divergerer ved stigende magnetfelt. NMR-eksperimentet består i at sende energi ind i systemet, så den påtrykte radiofrekvens (rf)-puls vipper spinnene fra en orientering til en anden. NMR-resonansfrekvensen (Larmor-frekvensen) afhænger af det påtrykte magnetfelts styrke (ligning 2). Ved in vivo-anvendelser findes NMR-frekvenserne i MHz-området. For fluorkerner i et felt på 1.5 Tesla, er resonansfrekvensen (w) ca. 60 MHz.
w = gB0 (2)
Bruger man en klassisk model til at beskrive NMR, kan kernespinnene betragtes som en samling af små stangmagneter, der præcesserer med deres Larmor-frekvens med præcessionsaksen langs det påtrykte magnetfelts, B0, feltlinjer. Hvis der påtrykkes et andet magnetfelt B1, der oscillerer med Larmor-frekvensen, vinkelret på B0, vil B1 dreje kernerne en vinkel Q. Vinklens eksakte værdi afhænger af den tid (tp) B1-feltet er pålagt og af feltets styrke. Ved at vælge tp så Q = 90° ved pulsens slutning, er spinnene drejet i et plan vinkelret på B0-feltet. Her fortsætter de med at præcessere med deres Larmor-frekvens. Det svarer til en oscillerende magnetisk dipol, der kan inducere en spænding i en spole, dvs. et NMR-signal.
Relaksation, linjebredde, chemical shift og J-kobling
Sammenhængen mellem et signals linjebredde og relaksationen af det spinsystem, der forårsager signalet ses på figur A1 og A2. T1-relaksationen beskriver, hvordan systemet vender tilbage til termisk ligevægt (figur A1), T2, hvordan magnetiseringen forsvinder fra planet vinkelret på det påtrykte magnetfelt (figur A2). T1 afhænger af, hvor hurtigt energi tabes til omgivelserne, men T2 er et mål for henfaldet af koherens mellem molekylerne. Typiske værdier for perfluorocarbonforbindelser er T1=1-3 og T2=10-50 ms.
Linjebredde: I samme øjeblik den transverse magnetisering er opstået, begynder den at henfalde, mens den inducerer en vekselstrøm i detektionsspolen (free induction decay, FID). Fourier-transformation relaterer FID’ets tidsakse med den spektrale frekvensakse. Under ideelle forhold er linjebredden proportional med T2, og bestemmelse af antallet af spin er muligt ved integration af NMR-signaler (figur A2).
Variationer i B0-feltets homogenitet fra magnetfeltinhomogeniteter giver anledning til T2*-relaksation og bidrager dermed til den målte linjebredde med det resultat, at signaler i in vivo-spektre ofte er bredere end tilsvarende signaler fra fantomprøver (kunstige prøver med kendt geometri og sammensætning). Specier med lange T2*-relaksationstider giver anledning til skarpere toppe i spektret.
3
hvor Dn1/2 er bredden af signalet i halv højde
Chemical Shift: Når de placeres i et magnetfelt, vil elektroner danne deres eget felt, der påvirker størrelsen af det felt kernerne påvirkes af og dermed den kernemagnetiske resonansfrekvens. Se endvidere boks 1 i artiklen om NMR-titrering, Dansk Kemi nr. 11, 84, 2003. Pga. større polariserbarhed af elektronskyen omkring 19F omfatter fluor chemical shift et større område end 1H (> 200 ppm for organiske fluorforbindelser) og er ofte mere følsom over for omgivelserne, f.eks. pH, pO2 og temperatur.
J-kobling: Nabospin vekselvirker med hinanden gennem rummet og gennem kemiske bindinger. Både »ens« spin (homonukleare, f.eks. 19F-19F) og »forskellige« (heteronukleare, f.eks. 19F–1H) interaktioner er uafhængige af feltstyrken og observeres ofte som finstruktur i spektret.
Billedrekonstruering (imaging)
Af ligning 2 ses det, at fluors resonansfrekvens er proportional med det påtrykte magnetfelt. Den egenskab udnyttes ved medicinsk billeddannelse (Magnetic Resonanse Imaging, MRI), hvor yderligere magnetfeltgradienter påtrykkes, så feltstyrken varierer som følge af positionen. Disse magnetfeltgradienter anvendes sammen med passende rf-pulser, så frekvens og fase af MR-signaler bliver afhængige af spinnenes rumlige placering. Det gør det muligt at konstruere et billede efter Fourier-transformation af signalerne.
Figur A1. 90° radiofrekvenspuls efterfulgt af relaksation. Ved ligevægt (a) er magnetiseringen (M) rettet langs med det påtrykte magnetfelt Bo. Som følge af en 90° rf-puls drejes magnetiseringen ned i det plan vinkelret på B0, det transverse plan (b), hvorved Mxy fremkommer. Relaksation begynder umiddelbart med defasning af Mxy (c) og genkomst af longitudinal magnetisering Mz (d,f). Efterhånden som systemet relakserer mistes Mxy hurtigere (e) end Mz genvindes.
Figur A2. Linjebreddens afhængighed af T2-relaksation. Fourier-transformation relaterer FID’ets tidsakse (venstre) til den spektrale frekvensakse (højre) og omvendt. Der er her en faktor 10 til forskel på T2-relakstionstiderne af de 2 signaler. Efter Fourier-transformation giver resonansen med den lange T2-relaksationstid en skarpere top. De to signalers areal er det samme.
Fodnoter:
1. Bolus (injection): En enkelt dosis af et lægemiddel sædvanligvis injiceret i et blodkar.
2. Galdesyrekonjugation: Ordet konjugation bruges i metabolismestudier til at beskrive at et molekyle tilføjes til en gruppe, hvilket typisk gør det mere polært/vandopløseligt.
Referencer:
1. Gorter, C.J. and L.J.F. Broer, Negative result of an attempt to observe nuclear magnetic resonance in solids. Physica (The Hague), 1942. 9: p. 591-596.
2. Code, R.F., J.E. Harrison, and K.G. McNeill, In vivo measurement of accumulated bone fluorides by nuclear magnetic resonance. J Bone Miner Res, 1990. 5 Suppl 1: p. S91-4.
3. Holland, G.N., P.A. Bottomley, and W.S. Hinshaw, 19F Magnetic Resonance Imaging. Journal of Magnetic Resonance, 1977. 28: p. 133-136.
4. Christensen, J.D., et al., Measurement of human brain dexfenfluramine concentration by 19F magnetic resonance spectroscopy. Brain Research, 1999. 834(1-2): p. 1-5.
5. Renshaw, P.F., et al., Accumulation of fluoxetine and norfluoxetine in human brain during therapeutic administration. Am J Psychiatry, 1992. 149(11): p. 1592-4.
6. Bartels, M., et al., 19F nuclear magnetic resonance spectroscopy of neuroleptics: the first in vivo pharmacokinetics of trifluoperazine in the rat brain and the first in vivo spectrum of fluphenazine in the human brain. Biol Psychiatry, 1991. 30(7): p. 656-62.
7. Henry, M.E., et al., Brain kinetics of paroxetine and fluoxetine on the third day of placebo substitution: A fluorine MRS study. American Journal of Psychiatry, 2000. 157(9): p. 1506-1508.
8. Bolo, N.R., et al., Brain pharmacokinetics and tissue distribution in vivo of fluvoxamine and fluoxetine by fluorine magnetic resonance spectroscopy. Neuropsychopharmacology, 2000. 23(4): p. 428-438.
9. Sassa, T., et al., 19F-magnetic resonance spectroscopy and chemical shift imaging for schizophrenic patients using haloperidol decanoate. Psychiatry Clin Neurosci, 2002. 56(6): p. 637-42.
10. Heidelberger, C., et al., Fluorinated pyrimidines: A new class of tumor inhibitory compounds. Nature, 1957. 179: p. 663-666.
11. Wolf, W., et al., Fluorine-19 NMR spectroscopic studies of the metabolism of 5-fluorouracil in the liver of patients undergoing chemotherapy. Magn Reson Imaging, 1987. 5(3): p. 165-9.
12. McSheehy, P.M. and J.R. Griffiths, 19F MRS studies of fluoropyrimidine chemotherapy. A review. NMR Biomed, 1989. 2(4): p. 133-41.
13. Dzik-Jurasz, A.S., et al., Gallbladder localization of (19)F MRS catabolite signals in patients receiving bolus and protracted venous infusional 5-fluorouracil. Magn Reson Med, 2000. 44(4): p. 516-20.
14. Wolf, W., et al., Tumor trapping of 5-fluorouracil: in vivo 19F NMR spectroscopic pharmacokinetics in tumor-bearing humans and rabbits. Proc Natl Acad Sci U S A, 1990. 87(1): p. 492-6.
15. Findlay, M.P., et al., The non-invasive monitoring of low dose, infusional 5-fluorouracil and its modulation by interferon-alpha using in vivo 19F magnetic resonance spectroscopy in patients with colorectal cancer: a pilot study. Ann Oncol, 1993. 4(7): p. 597-602.
16. Wolf, W., C.A. Presant, and V. Waluch, 19F-MRS studies of fluorinated drugs in humans. Adv Drug Deliv Rev, 2000. 41(1): p. 55-74.
17. Wyrwicz, A.M., et al., Noninvasive observations of fluorinated anesthetics in rabbit brain by fluorine-19 nuclear magnetic resonance. Science, 1983. 222(4622): p. 428-30.
18. Menon, D.K., et al., In vivo fluorine-19 magnetic resonance spectroscopy of cerebral halothane in postoperative patients: preliminary results. Magn Reson Med, 1993. 30(6): p. 680-4.
19. Wyrwicz, A.M., et al., In vivo 19F-NMR study of halothane distribution in brain. Biochim Biophys Acta, 1987. 929(3): p. 271-7.
20. Lockwood, G.G., et al., Magnetic resonance spectroscopy of isoflurane kinetics in humans. Part II: Functional localization. Br J Anaesth, 1997. 79(5): p. 586-9.
21. Lockwood, G.G., et al., Magnetic resonance spectroscopy of isoflurane kinetics in humans. Part I: Elimination from the head. Br J Anaesth, 1997. 79(5): p. 581-5.
22. Jynge, P., et al., In vivo tissue pharmacokinetics by fluorine magnetic resonance spectroscopy: a study of liver and muscle disposition of fleroxacin in humans. Clin Pharmacol Ther, 1990. 48(5): p. 481-9.
23. Bilecen, D., et al., Detection of the non-steroidal anti-inflammatory drug niflumic acid in humans: a combined 19F-MRS in vivo and in vitro study. NMR Biomed, 2003. 16(3): p. 144-51.
24. Schwarz, R., et al., Gastrointestinal transit times in mice and humans measured with 27Al and 19F nuclear magnetic resonance. Magn Reson Med, 2002. 48(2): p. 255-61.
25. Workman, P., Challenges of PK/PD measurements in modern drug development. Eur J Cancer, 2002. 38(16): p. 2189-93.
Figur 1. Strukturer af (a) Fontex (fluoxetin) og (b) Ciproxin (ciprofloxacin), to fluorholdige »blockbuster«-lægemidler.
Figur 2. Struktur af de fluorholdige nervegasser (a) Soman og (b) Sarin.
Figur 3. Strukturer af stoffer studeret og observeret hos mennesker vha. 19F MR.
Figur 4. Strukturen af SR 4554, et stof designet til at visualiseres in vivo vha. 19F MR. Den fluorerede 2-nitroimidazol reduceres selektivt og tilbageholdes i hypoxiske celler, hvilket giver en mulighed for at måle hypoxi vha. MR.
Figur 5. Yderligere eksempler på fluorholdige lægemidler.
