Spredning af antibiotikaresistens kan ske via mineraloverflader.
Artiklen har været bragt i Dansk Kemi nr. 3, 2025 og kan læses uden illustrationer, strukturer eller ligninger herunder
(læs originalartiklen her)
Af Karina Krarup Svenninggaard Sand, associate professor, Globe Institute, Københavns Universitet
Antibiotikaresistens spreder sig i vores miljøer og findes i dag langt fra formodede kilder [1]. I vores nylige studie viser vi, at mineraloverflader kan spille en vigtig rolle for udbredelsen af antibiotika på tværs af økosystemer [2]. Vi ser, at ekstracellulært resistens-DNA kan adsorberes på mineralkorn, og at bakterier kan inkorporere det adsorberede DNA og udvikle resistens. Mineralernes overfladekemi spiller en stor rolle for denne form for mineralfaciliteret spredning af antibiotikaresistens, og vores resultater peger på, at vi kan nedsætte spredningen af antibiotikaresistens ved at mindske mængden af udledt antibiotika.
Antibiotikaresistens er ikke længere kun et klinisk problem
Grundet udledning fra blandt andet storforbrug kan vi i dag finde både antibiotika- og resistensgener i stort set alle økosystemer i vores naturlige miljøer. Der er dog også en stor forekomst af antibiotikaresistens i jorde, sedimenter og marine systemer, som ligger langt væk fra storforbrug såsom landbrug, fiskeopdræt og hospitaler. Ifølge WHO er antibiotikaresistens en af de største trusler mod vores helbred [3], og vi er allerede på vej ind i en situation, hvor vi ikke er i stand til at slå bakterieinfektioner ned. Konsekvensen er, at vi i 2050 kan forvente flere dødsfald forårsaget af resistente mikrober end cancer (10 millioner vs. 8,2 millioner) [4]. Vi har i vores seneste studie sat en finger på en spredningsproces, som vi mener, er meget overset: spredning af antibiotikaresistens via sedimentære mineralkorn [2].
Bakterier er effektive til at dele gener imellem sig
Ved øget eksponering af antibiotika udvikler bakterier resistens. Bakterier kan, i modsætning til os, modtage gener fra hinanden, og dermed kan resistensgener blive delt mellem bakterier på kort tid (minutter, timer). Denne form for gendeling kaldes horisontal genoverførsel. Horisontal gen-overførsel kan dels ske ved, at to bakterier skaber direkte kontakt og deler DNA (bakterie-til-bakterie). Gener kan også overføres ved, at én bakterie samler et ekstracellulært DNA-molekyle op, eller ved at en phag overfører DNA til en bakterie. Overførslen af resistensgener via bakterie-til-bakterie mekanismen er meget effektiv og anses for at være hovedansvarlig for spredning af antibiotika til nabobakterier.
Til sammenligning regnes mekanismen, hvor én bakterie samler ekstracellulære DNA-molekyler op, for at være meget mindre effektiv og meget mindre udbredt, simpelthen fordi ekstracellulært DNA nedbrydes ret hurtigt i vand. Vi mener dog, at de ekstracellulære resistensgener kan spille en stor og overset rolle i udbredelsen af antibiotikaresistens på tværs af økosystemer.
DNA-adsorption på mineraler
Vi ved nu, at ekstracellulære DNA-molekyler kan adsorberes til mineralkorn, der for eksempel er suspenderet i en vandsøjle, eller som ligger på bunden af en sø. Når DNA’et er adsorberet på mineralkorn, kan nedbrydningshastigheden af DNA’et mindskes markant. Udover at stabilisere DNA, kan mineralkorn også transportere det adsorberede DNA med sig videre i de sedimentære systemer. Dvs. at en lerpartikel i princippet kan samle resistensgener op i nærheden af et spildevands udløb og derfra bringe det med sig og introducere DNA’et til andre økosystemer.
En DNA dobbelthelix adsorberer hovedsageligt via dens negativt ladede fosfatgrupper. Mineralkorns evne til at adsorbere DNA er afhængig af mineralernes interne struktur, kemiske sammensætning og overfladegeokemi. Jern oxi-hydrider (goethite, hematite) og karbonater (kalsit) er eksempler på mineraler, der ofte har en overordnet positiv overfladeladning. Silikatmineraler som kvarts, feldspat og plagioklaser er overordnet negativt ladede. Lermineraler har både positivt og negativt ladede overflader (faktaboks 1).
Når vi taler om adsorption af DNA, er mineralets ”overordnede ladning” af betydning. På trods af en positiv ladet overordnet overfladeladning, vil der i mange tilfælde være både positive og negative ladede grupper på overfladen. Adsorptionsisotermer viser, at de mineraler, som har mange aktive bindingsgrupper og er overordnede positivt ladede, også kan binde mere DNA per overfladeareal [5].
Nanoskaladistribution af adsorberet DNA
Vi har brugt atomar kraftmikroskopi til at studere, hvordan DNA opfører sig, når det adsorberes på forskellige overflader, og hvordan det fordeler sig i forhold til mineralernes lokale overfladestrukturer. Atomar kraftmikroskopi kan ”se” overflader og det der sidder på dem. Desuden kan et molekyle, der er svagt bundet til overfladen, også ses. Ved hjælp af den teknik kan vi se, at mængden af de aktive overfladegrupper og deres ladningsdensitet er vigtige i forhold til mobiliteten af det bundne DNA.
Figur 1 viser overfladen af et lermineral (klorit), hvor vi har adsorberet et cirkulært DNA-molekyle. Billedet kan aflæses som et topografisk kort. De lyse farver er højest og de mørkeste farver er dybest/lavest. DNA-molekylet er adsorberet ovenpå overfladen og fremstår dermed lysere end overfladen. Vi skanner i væske og det tager cirka 2 sekunder at tage billedet, fra vi starter i det ene hjørne af billedet, til vi når det modsatte hjørne. Klorit har flade terrasser, der er negativt ladede og kanter, som er positivt ladede.
På figur 1 kan ses, at DNA’et sidder stabilt på de positivt ladede kanter, mens vi skanner, og at den del af molekylet, der rækker ud over de negativt ladede overflader, ligger og flytter sig. Dvs. at DNA’et binder stærkt til kanterne og noget mindre stærkt til de negativt ladede terrasser. I forhold til overlevelse af et DNA-molekyle i naturen, vil de mineraler, der kan binde flere grupper fra DNA-molekylet, i princippet, kunne transportere og bevare DNA’et længst (under antagelse af lignende fysiske, kemiske og biologiske forhold). Med vores studie ville vi teste, om mineralerne også spiller en rolle i forhold til genoptaget i en bakterie af det mineraladsorberede DNA.
Genoptag fra mineralkorn
I vores studie testede vi, hvor effektivt bakterier kunne inkorporere resistente gener, der var adsorberede til mineralkorn. Vi testede en bred vifte af de mineraltyper, der forekommer i naturen, og fandt, at bakterierne kunne optage DNA fra samtlige mineraltyper. Dog var processen mest effektiv fra de mineralkorn, der kan binde mindst DNA (adsorptionskapacitet), og som havde en overflade, som ikke kunne binde DNA-molekylerne særlig stærkt (målt på evnen til at immobilisere det bunde DNA i væske, hvilket er en funktion af densiteten af de aktive bindingsgrupper samt ladningen af disse).
Vi så også, at mineralerne spillede en rolle for bakteriernes overlevelsesevne. Mineraler med en positiv ladning og mange aktive bindingsgrupper nedsatte bakteriernes overlevelsesevner. Vi forventede dermed, at mineraler som goethit og hematit, som netop er positivt ladede (figur 2), kunne bremse udbredelsen af resistensgener ved både at nedsætte genoverførselshastigheden og samtidig nedsætte bakteriernes celledeling og dermed biofilmdannelse.
Kan overfladegeokemi være med til at bremse spredning af antibiotikaresistens?
Vi håbede, at vi med den kobling mellem mineraloverfladeegenskaber og cellers overlevelsesevne kunne udvikle en overflade, der kunne ”opsnappe” ekstracellulært DNA og samtidig forhindre, at bakterier kunne inkorporere det. Men da vi lod reaktionerne forløbe over 24 timer, blev spredningsopbremsningen vendt til forøget biofilmdannelse og forøget spredning af resistensen. Især goethite viste markant øget spredningshastighed mellem de målte 3 og 24 timer. Spredning via celledeling var størst, når der var antibiotika til stede.
Mineraler som hotspots for evolution
Først og fremmest viser vores studie, at antibiotikaresistensgener kan ophobes på mineraloverflader. Her kan bakterier tilgå DNA’et, inkorporere DNA’et og opnå resistens mod antibiotika. Når først én bakterie har inkorporeret DNA’et, spredes egenskaben meget hurtigt ved celledeling, især hvis der er antibiotika til stede. I vores studie tillod vi kun efterfølgende spredning via celledeling. I miljøet forventer vi, at bakterie-til-bakterie deling accelererer processen yderligere. I princippet er én genoverførsel fra et mineralkorn til en bakterie nok til at accelerere spredning af antibiotikaresistens. Hvis resistent DNA overlever transporten til et andet miljø, kan en lokal bakterie optage det mineraladsorberede DNA og derfra kan det hurtigt spredes via celledeling og bakterie-til-bakterie deling, især hvis der allerede er antibiotika i miljøet.
Hvad kan vi som samfundsborgere gøre?
Ifølge WHO står vi allerede i starten af antibiotikaresistenskrisen. Spredning af resistens er kompleks og breder sig over mange sektorer, miljøer og forskningsdiscipliner. Tiden er inde til at prioritere tværfaglige samarbejder og videnudveksling på dette område. Dels er der forskningsmæssigt mange aspekter af vores (og af mange andre studier), der skal undersøges nærmere, men mindst lige så vigtigt, så venter opgaver om effektiv integrering og formidling af viden og dernæst implementering af strategier for at bremse krisen.
Vi kan alle være med til at deeskalere krisen. Vi kan som samfundsborgere undlade at hælde antibiotikarester ud i vores afløb og i stedet aflevere rester på apoteket. Antibiotikaresistens kender ikke landegrænser og som borgere kan vi støtte politikere i globalt set at nedsætte sygdomstryk, øge vaccinationsprogrammer, sikre adgang til rent vand og generelt gode sanitære forhold. Desuden er effektiv diagnosticering og antibiotikabehandlingsprogrammer med til at minimere sygdomstryk og spredningen mellem dyr og mennesker.
E-mail:
Karina Krarup Svenninggaard Sand: kks@sund.ku.dk
Referencer
1. Hatosy, S.M. & Martiny, A.C. The Ocean as a Global Reservoir of Antibiotic Resistance Genes. Appl. Environ. Microbiol. 81, 7593-7599 (2015).
2. Hendiani, S. et al. Reconciling the role of mineral surfaces for bacterial evolution: Importance of minerals in the dissemination of antibiotic resistance. Sci. Total Environ. 962, 178301 (2025).
3. Antimicrobial resistance. https://www.who.int/health-topics/antimicrobial-resistance.
4. O’Neill, J. (2014) Antimicrobial Resistance: Tackling a Crisis for the Health and Wealth of Nations.
https://www.who.int/news/item/29-04-2019-new-report-calls-for-urgent-action-to-avert-antimicrobial-resistance-crisis.
5. Verma, T. et al. Recurrence and propagation of past functions through mineral facilitated horizontal gene transfer. Front. Microbiol. 15, (2024).
6. Sand, K.K., Jelavić, S., Kjær, K.H. & Prohaska, A. Importance of eDNA taphonomy and sediment provenance for robust ecological inference: Insights from interfacial geochemistry. Environ. DNA 6, e519 (2024).
BOKS 1:
Mineraloverfladers kemi
Grundstofferne i overfladegrupperne har, i modsætning til elementerne inde i strukturen, bindinger, der ikke er brugt, hvilket skaber en strukturering af omgivende vandmolekyler. Vandmolekylerne kan protonere eller hydrere afhængigt af pH, hvilket giver anledning til en sammenhæng mellem pH og overfladeladning af de fleste mineraloverflader. Nogle mineraloverflader er altid negativt ladede. For eksempel er mica, som er et lermineral, altid negativt ladet grundet isomorfisk substitution af silicon (Si4+) ioner med aluminum (Al3+) ioner i gitteret. Dette gælder også for nogle lermineralers basal planes.
