Maria Månsson brænder for naturstofkemi. Hun har netop fået en Ung EliteForsk-pris for sit arbejde med at finde nye, alternative antibiotika. Pengene skal bl.a. bruges til at udvikle en ny analytisk metode, der kan optimere screeningen af lovende lægemiddelkandidater.
Artiklen har været bragt i Dansk Kemi nr. 4, 2012 og kan læses uden illustrationer, strukturer og ligninger herunder. Se relaterede artikler nederst på siden.
Af Katrine Meyn
Maria Månssons fascination af naturstofkemi har næsten altid været der.
– Jeg elsker naturens kemiske mangfoldighed, der ofte overgår fantasien. Og så elsker jeg blandingen af spændende detektivarbejde og udfordrende analysearbejde, der, hvis man er heldig, giver et indblik i naturens hemmelige verden, forklarer hun.
Det startede med lakridsrod
Et afgørende tidspunkt for Maria Månsson var et tredages praktikophold i 3. g.
For at få styr på organisk kemi søgte hun ind på Det Farmaceutiske Universitet (nu KU-Farma). Hun endte hos Søren Brøgger Christensen, der undersøgte en sammenhæng mellem forekomst af malaria og nogle aktive indholdsstoffer i lakridsrod kaldet chalconer. Hun fik opgaven at fremstille mere aktive analoger af chalconerne.
– Jeg var dybt fascineret af arbejdet med meget små mængder stof med så stor effekt, og da Søren ringede til mig og fortalte, at de analoger jeg havde lavet virkede, så var jeg helt solgt, fortæller hun.
En skræddersyet uddannelse
Efter gymnasiet vælger Maria at læse videre på DTU. Her kan hun lettest tilpasse uddannelsen, så den svarer til hendes interesser. Bachelorprojekt og speciale laver hun inden for naturstofkemi, sidstnævnte hos Thomas Ostenfeldt Larsen på DTU Systembiologi. Han forsker i naturstofkemi fra skimmelsvampe og andre mikroorganismer.
– Jeg er så heldig, at mit speciale falder sammen med Galathea-ekspeditionen, hvor jeg får mulighed for at følge indsamlingen af mikroorganismer fra hele verden. Hjemme fra Danmark kunne jeg få lov til at undersøge de mange bakterier for deres kemiske potentiale og aktive indholdsstoffer, siger hun.
Udvikling af E-SPE-metoden
I sit ph.d.-projekt fortsætter Maria Månsson arbejdet med de mere end 1000 gramnegative bakterier. Nu starter et stort samarbejdsprojekt med fokus på at finde alternative antibiotika (finansieret af Det Strategiske Forskningsråd: Programkomiteen om Fødevarer og Sundhed). DTU-Food (under Lone Gram som projektleder) og Københavns Universitet (Hanne Ingmer og Hanne Frøkiær ved KU-Life og Michael Givskov ved KU-Health) deltager. Maria Månsson er kemikeren i midten mellem de forskellige grupper, der repræsenterer mikrobiologer og molekylærbiologer med speciale i dyrkning af marine bakterier og antibakterielle aktiviteter.
Hun bruger især lang tid på at udvikle en analytisk metode til at prioritere kemiske ekstrakter ud fra kriterier om biologisk aktivitet og ”strukturel nyhedsværdi”. Metoden hedder E-SPE: Explorative Solid-Phase Extraction, baseret på komparative analyser i meget lille skala fra kromatografi, massespektrometri og biologiske assays. Med metoden kan man med det samme se, om bakterien producerer stoffer, der er nye eller kendte, og hvilke stoffer, der giver biologisk aktivitet. Herefter kan bakterierne hurtigt prioriteres til videre arbejde og opskalering.
De sorte får
Historisk set har gramnegative bakterier ikke været i høj kurs hos naturstofkemikerne. Man har ikke ment, at de har generne til at producere nogle spændende stoffer, og gør de det endelig, så er det i så små mængder, at det er svært at udnytte.
– Men vi blev positivt overraskede over, hvad de gemte på af muligheder, fortæller Maria Månsson.
– Det viste sig at være meget brugbart at have så stor en samling bakterier, at vi kunne kortlægge kemodiversiteten inden for en art. Det var en spændende udfordring, og vi måtte være gode kemikere for at finde de stoffer, der var. Vi skulle været meget systematiske og måtte bruge meget følsomme analysemetoder for at finde de rigtige bakterier at arbejde med, forklarer hun.
I laboratoriet forkæles mikroorganismer typisk med en masse god næring, men disse betingelser ligger ofte langt fra deres naturlige miljø og er måske med til at gøre dem for ”dovne” til at producere deres antibiotika. Derfor begyndte Maria i samarbejde med DTU-Food at undersøge hvilke stoffer, der produceres, når bakterierne gror på substrater såsom alger og tang (der minder om dem, de lever af i naturen).
– Et eksempel er Vibrio-bakterier, der, når de får kitin (havets cellulose) som substrat, pludselig overudtrykker nogle af de stoffer, vi virkelig er interesseret i, siger hun.
Til gengæld giver brugen af alternative substrater nye udfordringer for kemikeren. F.eks. vil en alge selv producere masser af naturstoffer, og det er et stort opklaringsarbejde at finde ud af, hvilke stoffer bakterien har produceret, og hvilke der er baggrund fra algen. En anden udfordring er at få nok stof. Der brug for ca. ½-1 mg til strukturopklaring af et nyt stof. Og at få det på et naturligt substrat er meget svært, da stofferne ofte er meget potente og til stede i ekstremt små mængder. Så det giver nogle praktiske udfordringer i forhold til dyrkning og håndtering af bakteriekulturerne.
Udvikling af screeningssystem
Maria Månsson har bl.a. fået midler til at udvikle et screeningssystem, der systematisk og hurtigt kan screene og prioritere, hvilke bakterier der får et boost af at være på de forskellige substrater.
Hun samarbejder bl.a. med forskere på Scripps Institution of Oceanography, San Diego, der har et af de største marinkemi-institutter i verden. De har et avanceret instrument, der kan følge, hvilke stoffer der produceres, mens bakterierne gror. Princippet er baseret på massespektrometrisk billeddannelse, hvor stoffer kan analyseres direkte fra en overflade ved hjælp af en nanokapillær (nano-desorption electrospray ionisation)
– Jeg har en ide om at udvikle en slags chip, hvor vi kan sammenligne produktionen af stoffer på mange forskellige substrater på én gang, lidt ligesom i en lagkage. Når bakterierne gror på chippen, scanner vi overfladen for stoffer, og med passende algoritmer kan vi hurtigt udpege, hvor der dukker nye stoffer op. Og på den måde kan vi hurtigt screene mange stammer, fortæller hun.
Første trin er at tage til USA og lære instrumentet bedre at kende, og som gravid postdoc med spændende ideer er der nok at tage fat på de næste år.
Og Maria Månsson har da også planer om at invitere verdens førende forsker inden for marinkemi som gæsteforsker på DTU og at afholde et symposium i marin mikrobiel bioteknologi, hvilket skal være med til at skabe et netværk, der kan tiltrække masser af nye forskere og dygtige stude-rende.
”Det er et faktum, at naturen er den bedste kemiker”.
”Det er godt, at man på universiteterne er ved at råde bod på års forsømmelse af naturstofkemi som kilde til antibiotika”.
Priser:
Individuelt postdoc-stipendie (november 2011) fra det Frie Forskningsråd for Teknologi og Produktion “Ecology-driven drug discovery: a novel approach for enhancing chemical diversity from marine bacteria” (2.968.230 kr.).
Sapere Aude “DFF-Ung eliteforsker” (december 2011) fra Forskningsrådet (962.365 kr.).
