Novo Nordisk har stor succes med Wegovy til behandling af fedme, men udviklingen står ikke stille, og der kan udledes megen viden fra udstedte patenter og verserende ansøgninger.
Artiklen har været bragt i Dansk Kemi nr. 6, 2024 og kan læses uden illustrationer, strukturer og ligninger herunder.
Af Anders Heebøll-Nielsen, partner, European Patent Attorney, AWA Denmark A/S
I januar 2022 godkendte European Medicines Agency Wegovy til behandling af fedme, og siden har Wegovy været en kæmpe succes for Novo Nordisk. Den aktive bestanddel i Wegovy er Semaglutid, som er en receptoragonist for glucagon-like-peptid-1-receptoren, og derfor omtales som en GLP-1-analog. GLP-1 er et naturligt hormon med signalfunktioner om sult, mæthed og andet, og efter dets opdagelse hvor den danske forsker Jens Juul Holst havde en afgørende rolle (omtalt i artiklen side 11 i dette nummer), har det været udforsket i årtier med henblik på anvendelse i behandling af stofskiftesygdomme og fedme. Denne artikel belyser GLP-1-analoger fra et patentsynspunkt.
Novo Nordisks GLP-1-patenter
GLP-1 er et peptid med 30 aminosyrer, der dannes ved spaltning af præcursoren proglukagon, som også er præcursor for øvrige peptidhormoner, og dannelse af GLP-1 igangsættes ved indtag af fødevarer. Når GLP-1 binder til receptoren, der findes på celler med funktioner i fordøjelsen og i hjernen, aktiveres en effekt, der afhænger af, hvilken celle receptoren sidder på, og dermed indgår GLP-1 i et komplekst netværk af signalering mellem tarm og hjerne [1]. GLP-1 kan påvirke insulinproduktion og glukosebalance, men også mæthedsfornemmelsen.
Da GLP-1’s funktion er knyttet til fødevareindtag, har kroppen kun brug for effekten i kort tid, hvorfor GLP-1 nedbrydes hurtigt. GLP-1 har længe været anset som en spændende kandidat til at hjælpe folk med diabetes, men den korte halveringstid er en udfordring, og udviklingen har fokuseret på at tilpasse GLP-1, så det nedbrydes langsommere. Et opslag på patentdatabasen PatBase viser flere end 700 patentfamilier for Novo Nordisk, som omtaler GLP-1.
I Europa og USA findes Semaglutid under navnene Ozempic, Rybelsus og Wegovy. I USA er en patenthaver forpligtet til at oplyse, hvordan produkter er beskyttet af patenter, og tabel 1 er lavet ud fra Novo Nordisks hjemmeside med disse oplysninger [2] og viser, hvilke US-patenter der beskytter de tre produkter. Bortset fra fire findes alle patenterne i tabel 1 i Europa.
Den amerikanske betingelse omfatter udstedte patenter, og Semaglutid kan være søgt beskyttet i yderligere patentansøgninger, og udløbne patenter er ikke angivet. De første patentansøgninger om GLP-1 er fra midten af 1980’erne, og EP0944648 B1 er et tidligt, nu udløbet, patent, som gav Novo Nordisk beskyttelse for et derivat af GLP-1 med en lipofil substituent hæftet til en aminosyre i peptidet, hvor substituenten tjener til at forlænge aktiviteten af derivatet sammenlignet med GLP-1.
Liraglutid er en senere GLP-1-analog, som blev godkendt til behandling af diabetes under navnene Victoza og Saxenda. Hvor GLP-1 har en halveringstid i kroppen omkring to minutter, er Liraglutids halveringstid øget til 13 timer, og Semaglutid er oppe på en uge [1,3]. GLP-1, Liraglutid og Semaglutid sammenlignes i figur 1. Liraglutid blev tilføjet en substituent på lysin-26, og i Semaglutid er denne erstattet med en anden substituent. Desuden er alanin-8 i Semaglutid erstattet med aminosmørsyre (Aib), som sikrer mod nedbrydning fra dipeptidyl-peptidase-4, der indgår i den hurtige nedbrydning af GLP-1.
Semaglutid beskrives første gang i Eksempel 4 i den internationale (PCT)-ansøgning WO 2006/097537, der findes som US 8,129,343 og US 8,536,122 i tabel 1, og i Europa er udstedt som EP 1863839 B1 og EP 2322546 B1. Som patentaktiv virksomhed vil man naturligvis sikre sin beskyttelse så lang tid som muligt, og antallet af patenter i tabel 1 understreger, hvordan udvikling ofte sker i små trin, der kan skabe basis for senere patenter. Patenterne i tabel 1 angår især sammensætninger med GLP-1-analoger. I almindelighed skal man regne med, at det tager 4-8 år fra en patentansøgning er indsendt, til et patent er udstedt, og det nyligste patent i tabel 1, US 12,029,779, er fra PCT-ansøgningen WO 2019/072941, der endnu verserer som europæisk patentansøgning og potentielt kan give beskyttelse frem til 2038.
For at patentere ny udvikling af et allerede patenteret produkt, kan beskyttelsen i senere patenter blive fortsat mere snæver, eller man kan tilføje detaljer. For eksempel kan en ny medicinsk anvendelse støtte patentering. WO 2019/072941 angår en specifik anvendelse af Semaglutid i vægtkontrol, men 10. juli 2024 offentliggjorde Lancets eClinicalMedicine en artikel om, at Semaglutid kan have en anvendelse mod kognitiv svækkelse og nikotinmisbrug samt måske øvrige neurologiske lidelser [4]; i maj 2023 søgte Novo Nordisk med WO 2023/217744 patent på en ny variant af GLP-1, og dens anvendelse til behandling af blandt andet diabetes, fedme og neurodegenerative lidelser.
Alternative GLP-1-analoger
Novo Nordisk er ikke alene på markedet med GLP-1-analoger, og konkurrenten Eli Lillys Tirzepatid har været nævnt som et bedre produkt til at opnå vægttab end Semaglutid [5]. Tirzepatid er beskyttet i både Europa og USA fra WO 2016/111971. Semaglutid omfatter en beskyttende substituent sat på et GLP-1-peptid, men der findes talrige eksempler på, at en yderligere funktion er blevet koblet til en GLP-1-analog, og Tirzepatid er en co-agonist for GLP-1 og GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) [6].
Københavns Universitet er også aktiv med forskning i området og har indsendt fire patentansøgninger om GLP-1-konjugater: WO 2020/115113 kobler et GLP-1-peptid med neuropeptidet neurotensin med henblik på anvendelse mod leversygdomme, WO 2021/245199 og WO 2023/099723 kobler et GLP-1-peptid med en N-methyl-D-aspartat-receptor-antagonist med henblik på anvendelse mod henholdsvis fedme og en neurodegenerativ sygdom, og WO 2023/052415 kobler et GLP-1-peptid med en AMP-aktiveret proteinkinase-aktivator til behandling af blandt andet fedme og diabetes. Novo Nordisk undersøger for tiden produktet Amycretin i behandling af fedme [6,7]. Amycretin er en fusion af et GLP-1-peptid med en amylin-receptor-agonist; denne fusion er søgt beskyttet via WO 2022/129526.
Afsluttende bemærkninger
Der er ofte gode muligheder for at opnå patent på at koble to allerede kendte molekyler sammen, især hvis det nye molekyle giver en synergistisk effekt. Synergi kan sjældent forudsiges og er dermed en god støtte for opfindelseshøjde. Jeg forventer, at vi fortsat vil se nye patenter til Novo Nordisk, Eli Lilly og andre spillere, men der vil næppe vise sig en entydig vinder i kapløbet om behandling af fedme.
E-mail:
Anders Heebøll-Nielsen: anders.heeboll-nielsen@awa.com
Referencer
1. de Graaf et al., Glucagon-Like Peptide-1 and Its Class B G Protein–Coupled Receptors: A Long March to Therapeutic Successes, Pharmacol Rev 68:954-1013, October 2016. doi:10.1124/pr.115.011395.
2. https://www.novonordisk-us.com/products/product-patents.html.
3. Rubino et al., Effect of Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Daily Liraglutide on Body Weight in Adults with Overweight or Obesity Without Diabetes, JAMA. 2022; 3272:138-150. doi:10.1001/jama.2021.23619.
4. De Giorgi et al., 12-month neurological and psychiatric outcomes of Semaglutide use for type 2 diabetes: a propensity-score matched cohort study, eClinicalMedicine 2024; 74: 102726. doi:10.1016/j.eclinm.2024.102726.
5. Rodriguez et al., Semaglutide vs Tirzepatide for Weight Loss in Adults with Overweight or Obesity, JAMA Intern Med. 2024; 1849: 1056-1064. doi:10.1001/jamainternmed.2024.2525.
6. Melson et al., What is the pipeline for future medications for obesity? International Journal of Obesity; doi:10.1038/s41366-024-01473-y.
7. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06049329?term=Amycretin.
