• Facebook
  • LinkedIn
  • KONTAKT
  • ANNONCERING
  • OM KEMIFOKUS
  • PARTNERLOGIN

KemiFOKUS

Fokus på kemi

  • Analytisk kemi
  • Arbejdsmiljø/Indeklima
  • Biokemi
  • Biologi
  • Bioteknologi
  • Branchenyt
  • Energi
  • Fødevarekemi
  • Historisk kemi
  • Kemiteknik
  • Kemometri
  • Klikkemi
  • Klima og miljø
  • Lovgivning og patenter
  • Medicinalkemi
  • Nanoteknologi
  • Organisk kemi
  • Artikler fra Dansk Kemi

Artikler fra Dansk KemiKlikkemi06. 06. 2023 | Heidi Thode

SNAr-reaktioner klikker klikkemien videre

Artikler fra Dansk KemiKlikkemi06. 06. 2023 By Heidi Thode

SNAr (Substitution Nucleophilic Aromatic) er en substitutionsreaktion, der med den seneste udvikling kan betragtes som en ny type af klikkemi, og som blandt andet kan bruges til fremstilling af komplekse benzen-forbindelser.

Artiklen har været bragt i Dansk Kemi nr. 3, 2023 og kan læses uden illustrationer, strukturer og ligninger herunder.

Læs originalartiklen her

Af Frederik Diness, lektor, Roskilde Universitet

Klikkemien fik sit startskud i 2001 med oversigtsartiklen ”Click chemistry: diverse chemical function from a few good reactions” [1] og blev så for alvor fløjet op i de højere luftlag med opdagelse af den arketypiske CuAAC klikreaktion samme år [1,2]. Som beskrevet andetsteds i dette særnummer var det på Carlsberg Laboratoriet, at Christian W. Tornøe og Morten P. Meldal opdagede reaktionen. Selvom de havde beskrevet reaktionen allerede i en proceeding i 2001, kender de fleste nok kun hovedpublikationen fra 2002 [1,2].
Samme år startede jeg som ph.d.-studerende med Morten som vejleder samme sted og overtog Christians stinkskab på tagetagen med træbjælker og skråvægge ved siden af det gamle bibliotek i hovedbygningen (figur 1). Interessant nok blev det til meget lidt CuAAC-kemi i den efterfølgende periode, for Morten var som altid hurtigt videre og i gang med de næste nye projekter. I mit tilfælde blev det videreudvikling af Pictet-Spengler kemien (INIAC-kemien), melanocortin receptor agonister og fastfase baseret celleassays.  

Opdagelsen (eller genopdagelsen) af SNAr-reaktionen
Fascinationen af meget effektive reaktioner var dog vagt og under min efterfølgende postdoc på det Farmaceutiske Universitet (nu en del af SUND på KU), faldt jeg over en anden reaktionstype, som har været en tro følgesvend siden. Som med CuAAC-reaktionen skete (gen-)opdagelsen ved et forsøg, hvor planen var en anden reaktion. Projektet omhandlede blandt andet arylering af polybenzimidazol og for at kunne analysere den funktionaliserede polymer med 19F-nmr, blev der introduceret en fluorsubstituent i det iodobenzen substrat, der blev anvendt til udvikling af reaktionen.
Planen var en kobberkatalyseret reaktion af Ullmann-typen, så der blev tilsat rigeligt med katalysator, en simpel base og så varmet godt op i dimetylacetamid (DMA) (figur 2). 19F-NMR viste dog mod forventning ingen aromatiske fluorsignaler og efterfølgende testreaktion med benzimidazol selv gav et højst overraskende resultat. Benzimidazol havde udskiftet fluor fuldstændigt, men kun delvist iod. Undlod man kobber, viste det sig, at kun fluor blev skiftet ud. Et kig tilbage i kemibogen gav ingen god forklaring og her står der i øvrigt stadigt i seneste udgave (2014):

”Nucleophilic aromatic substitution occurs only if the aromatic ring has an electron-withdrawing substituent in a position ortho or para to the leaving group to stabilize the anion intermediate through resonance” [4].

Graver man dog i en del artikler fra 70’erne og 80’erne, er det faktisk beskrevet, at man kan lave nukleofil aromatisk substitution på perfluorbenzen med blandt andet deprotonerede alkoholer [5]. Kemien viste sig hurtigt at være utrolig robust og alsidig, hvorfor videreudvikling af denne blev et fast sideprojekt i de efterfølgende år.

SNAr-reaktionens fordele
Et af de aspekter, der især er interessant i forhold til de traditionelle aryleringsreaktioner (som for eksempel Ullmann eller Buchwald-Hartwig koblinger) er, at reaktionen ikke kræver katalysator og man derfor undgår at skulle bruge dyre oxygenfølsomme overgangsmetaller, samt have rester af disse i produkterne. Desuden er reaktionerne ortogonale til krydskoblingskemien (aryleringsreaktioner, der blev anerkendt med Nobelprisen i kemi 2010) og de kan derfor udføres i vilkårlig rækkefølge (endda samtidig), så de komplimenterer hinanden perfekt [6].
De fuldt fluorsubstituerede benzener er væsentligt mere reaktive, og monosubstitution på de fleste af disse er fuldendt på få minutter selv ved stuetemperatur. Et velkendt fænomen for denne type SNAr-reaktioner er, at de øvrige fluorsubstituenter virker aktiverende, når de er placeret i orto- eller metapositionen i forhold til det fluoratom, der bliver udskiftet. Forklaringen er balancen mellem fluors induktive (sigma) elektrontiltrækkende egenskaber og dets frie elektronpars donerende egenskaber ind i det aromatiske p-system [7]. Dette tillader sekventiel udskiftning af alle fluoratomer, hvilket giver mulighed for fremstilling af meget komplekse fuldt substituerede benzener (figur 3) [8].    

Yderligere udvikling af SNAr-kemien
I 2013 mødtes Morten Meldals og mine veje igen med etablering af Center for Evolutionær Kemisk Biologi på Kemisk Institut, KU. Med en generøs femårs fyrtårnsbevilling fra KU var der lagt i kakkelovnen til, at der skulle ske noget. Vi startede i efteråret 2013 med helt tomme lokaler og fik så bygget laboratorier og kontorer op frem til sommeren 2014. De efterfølgende to år fik vi så i gennemsnit ansat en ny centermedarbejder hver måned (ph.d.-studerende eller postdoc).
I perioden arbejdede vi på mange forskellige typer af projekter inden for kemi og biologi med blandt andet CuAAC klikkemien som en af de centrale teknikker. Et par supplerende postdocbevillinger fra Villum Fonden gav dog mulighed for at videreudvikle SNAr-kemien sammen med Christian Borch Jacobsen og Daniel S. Nilsen. En retning blev nitrogen arylering af alifatiske aminer. Nøglen til succes med disse reaktioner viste sig at være reversibel deprotonering af aminerne med en sterisk hindret stærk base. LiHMDS-basen viste sig at have den helt rigtige styrke og steriske hindring. Mindre stærke baser gav enten ingen reaktion eller sideprodukter og meget stærke baser gav eliminationsprodukter via deprotonering af fluorbenzenerne (figur 5). Vi navngav de tre ruter ”the good, the bad and the ugly”, hvilket blev accepteret i artiklen [9]. Metoden blev blandt andet brugt til udvikling af en totrins-syntese af Vortioxetine, der på det tidspunkt var det nyeste lægemiddel fra Lundbeck A/S. Dette førte efterfølgende til et patent på teknologien, etablering af virksomheden AAA Chemistry ApS og en licensaftale med Lundbeck A/S.

Anvendelse på biomolekyler
Kemien kan også anvendes på biomolekyler. Det første eksempel blev cyklisering af peptider via arylering af svovl på sidekæden af aminosyren cystein, der blev udviklet i 2010 under min postdoc på University of Queensland Brisbane, Australien [10]. Som med Christians og Mortens klikreaktion blev denne pudsigt nok også uafhængigt udviklet i USA af en anden forskningsgruppe, der rapporterede metoden i 2013 [11]. Et interessant aspekt ved denne metode er, at den kan udføres på naturlige (ubeskyttede) peptider, hvilket ikke er tilfældet for langt de fleste andre cykliseringsmetoder.
Ved Center for Evolutionær Kemisk Biologi blev kemien også videreudviklet af ph.d.-studerende Ahmed M. Embaby til effektiv protein konjugering, kovalent enzym inhibering og identifikation af aktive proteiner [12]. Ved kombinering af forskellige elektrontiltrækkende grupper var det muligt at finjustere reaktiviteten til netop det ønskede formål. I 2018 bevilligede Novo Nordisk Fonden to ph.d.-stipendier til videreudvikling af SNAr-kemien på proteiner. Under disse udvidede ph.d.-studerende Niklas Fischer cykliceringsmetoden til at omfatte cykliske melanocortin receptor agonister [13]. Desuden blev det demonstreret, at SNAr-kemien er othogonal til endnu en anden klikreaktion, nemlig IEDDA-reaktionen, samt at dette kunne benyttes til at mærke proteiner med radioaktive isotoper [14].

Materialefremstilling
Materialefremstilling er et af seneste nye områder, hvor vi har anvendt SNAr-kemien, blandt andet til fremstilling af aromatiske polymerer inspireret af det naturlige fenolpolymer-lignin, der blev udviklet af ph.d.-studerende Sergei Nikitin (figur 6) [15]. Et aspekt ved den udviklede polymer, som vi fandt særligt spændende, var muligheden for at foretage kemisk depolymerisering og genanvende de dannede monomerer til nye polymerer. Det seneste skud på SNAr-kemien er udvikling af miljøvenlige sprængstoffer, hvor SNAr-kemien tillader, at deres sensitivitet og energiudladning kan finjusteres. 

Udviklingen fortsætter
Klikkemien er på mange måder stadig et ungt forskningsfelt, og definitionen af en klikreaktion er ikke helt entydig [16]. Vores SNAr-teknologi har dog vist sig at være ekstremt effektiv og ortogonal til mange andre kemiske transformationer. Især mulighederne for at bruge SNAr-reaktioner til at sætte flere molekyler sammen, krydsbinde dem og styre deres orientering i forhold til hinanden, er unik inden for feltet af klikreaktioner. Desuden giver det centrale aromatiske system mulighed for at fintune reaktiviteten til det ønskede formål.
Københavns Universitet og Center for Evolutionær Kemisk Biologi har været gode rammer for udvikling af området. Fra starten af 2022 er udviklingen dog flyttet lidt vest på, da jeg fik tilbud om at flytte min forskningsgruppe til helt nye laboratorier på Roskilde Universitet (figur 7). Her er fokus nu på bionedbrydelig plastik og protein-lægemiddelkonjugater. Både SNAr-kemien og samarbejdet med Morten fortsætter dog. Det har været inspirerende og utroligt lærerigt at arbejde sammen med Morten over de mange år. Der skal lyde en stor tak til alle dem, der har bidraget til udvikling af SNAr-kemien over årerne med forskningsarbejde eller finansiering.

Afslutningsvis endnu engang stort tillykke til Morten Meldal med Nobelprisen i kemi 2022.

E-mail:
Frederik Diness: diness@ruc.dk

Referencer
1. Kolb, H.C., Finn, M.G., Sharpless, K.B. (2001). Angewandte Chemie International Edition, 40(11), 2004-2021.
2. Tornøe, C.W., Meldal, M. (2001). In Peptides: The Wave of the Future: Proceedings of the Second International and the Seventeenth American Peptide Symposium, June 9-14, 2001, San Diego, California, USA (pp. 263-264). Springer Netherlands.
3. Tornøe, C.W., Christensen, C., Meldal, M. (2002). The Journal of organic chemistry, 67(9), 3057-3064.
4. McMurry, J.E. (2014). Organic chemistry with biological applications. Cengage Learning.
5. Bolton, R., Sandall, J.P.B. (1982). Journal of Fluorine Chemistry, 21(4), 459-467.
6. Diness, F., Fairlie, D.P. (2012). Angewandte Chemie, 124(32), 8136-8140.
7. Diness, F., Begtrup, M. (2014). Organic letters, 16(11), 3130-3133.
8. Chambers, R.D., Seabury, M.J., Williams, D.L.H., Hughes, N. (1988). Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, (2), 255-257.
9. Borch Jacobsen, C., Meldal, M., Diness, F. (2017). Chemistry-A European Journal, 23(4), 846-851.
10. de Araujo, A.D., Hoang, H.N., Kok, W.M., Diness, F., Gupta, P., Hill, T.A., Fairlie, D.P. (2014). Angewandte Chemie International Edition, 53(27), 6965-6969.
11. Spokoyny, A.M., Zou, Y., Ling, J.J., Yu, H., Lin, Y.S., Pentelute, B.L. (2013). Journal of the American Chemical Society, 135(16), 5946-5949.
12. Embaby, A.M., Schoffelen, S., Kofoed, C., Meldal, M., Diness, F. (2018). Angewandte Chemie, 130(27), 8154-8158.
13. Fischer, N.H., Fumi, E., Oliveira, M.T., Thulstrup, P.W., Diness, F. (2022). Chemistry-A European Journal, 28(8), e202103788.
14. Fischer, N.H., van den Broek, S.I.L., Herth, M.M., Diness, F. (2022). RSC advances, 12(54), 35032-35036.
15. Nikitin, S., Lie, Y., Diness, F. (2022). Macromolecular Chemistry and Physics, 223(13), 2100484.
16. Meldal, M., Diness, F. (2020). Trends in Chemistry, 2(6), 569-584.

BOKS:
SNAr-kemi
SNAr (Substitution Nucleophilic Aromatic) reaktion er en type af aromatisk substitutionsreaktion, hvor en negativt ladet gruppe (nukleofilen) angriber et aromatisk system og fortrænger en anden gruppe (afgående substuent). I tilfældet af fluorbenzener sker angrebet på den floursubstituerede ipso position, men de eksakte reaktionsmekanisker rummer stadig en del åbne spørgsmål.

Skrevet i: Artikler fra Dansk Kemi, Klikkemi

Seneste nyt fra redaktionen

Prisen på grisen: Hvad koster oprensning af beskidt CO2?

Artikler fra Dansk KemiGrøn omstillingTop02. 06. 2025

Hvor rent er CO2 fra CO2-fangst? Og hvor dyrt er det at oprense CO2? Denne artikel giver indsigt i nogle af udfordringerne ved at implementere en global CO2 infrastruktur. Artiklen har været bragt i Dansk Kemi nr. 2, 2025 og kan læses uden illustrationer, strukturer eller ligninger herunder(læs

Der er brug for lange måleserier af miljøparametre

AktueltArtikler fra Dansk KemiKlima og miljø26. 05. 2025

Kontinuerlige, kvalitetssikrede målinger af kemiske, fysiske og biologiske miljøparametre giver uundværlig information. Det gælder også for Grønland. Artiklen har været bragt i Dansk Kemi nr. 2, 2025 og kan læses uden illustrationer, strukturer eller ligninger herunder(læs originalartiklen

Chemical ionization mass spectrometry in atmospheric studies

AktueltAnalytisk kemiArtikler fra Dansk Kemi19. 05. 2025

Advances in chemical ionization mass spectrometry can improve our understanding of atmospheric composition. Artiklen har været bragt i Dansk Kemi nr. 2, 2025 og kan læses uden illustrationer, strukturer eller ligninger herunder(læs originalartiklen her) Af Varun Kumar, Institut for

Gamle processer, nye muligheder: Nyt kemisk-biologisk koncept til CO2-fangst og omdannelse

AktueltArtikler fra Dansk KemiBioteknologi14. 05. 2025

Oldgamle CO2-ædende mikroorganismer kan fange CO2 direkte fra skorstensrøg og omdanne kulstoffet til grønne molekyler. Artiklen har været bragt i Dansk Kemi nr. 2, 2025 og kan læses uden illustrationer, strukturer eller ligninger herunder(læs originalartiklen her) Af Mads Ujarak Sieborg1 og

Centrotherm clean solutions bliver til Pfeiffer Vacuum+Fab Solutions

AktueltBranchenyt14. 05. 2025

Busch Group annoncerer, at deres brand centrotherm clean solutions bliver en del af Pfeiffer Vacuum+Fab Solutions. Fra september 2025 vil gasreduktionssystemerne til Semicon-industrien, som tidligere blev tilbudt under dette mærke, blive integreret i Pfeiffer-porteføljen og fremover være

I dag får professor Per Halkjær Nielsen Videnskabernes Selskabs Guldmedalje

Branchenyt14. 05. 2025

For blot fjerde gang i dette årtusinde uddeles Videnskabernes Selskabs Guldmedalje. Det sker i dag, hvor bakterieforsker Per Halkjær Nielsen, professor ved Institut for Kemi og Biovidenskab ved Aalborg Universitet, får den fine hæder for sit livsværk og sin holdånd. Han er manden, der kortlægger

Atmosfærisk transport af PFAS til Højarktis

AktueltArtikler fra Dansk KemiKlima og miljø28. 04. 2025

Tilstedeværelsen af PFAS-forbindelser skyldes ikke kun lokale kilder, men de kan langtransporteres i luften til selv meget fjerntliggende arktiske egne. Artiklen har været bragt i Dansk Kemi nr. 2, 2025 og kan læses uden illustrationer, strukturer eller ligninger herunder(læs originalartiklen

Biotek-firma bag fedme-medicin på tabletform har lagt en klar plan om samarbejde eller opkøb

AktueltMedicinalkemi21. 04. 2025

I dag er det frem med nålen, hvis man er i behandling med diverse former for fedme-medicin. Det hæmmer imidlertid udbredelsen på specielt asiatiske og afrikanske markeder, hvor der er en udtalt nålefobi. Derfor arbejder det danskstiftede biotekselskab Pila Pharma med at få udvikle deres

Dansk virksomhed vil vende produktionen af ammoniak på hovedet – ned i en lille container

AktueltBioteknologiFødevarekemi07. 04. 2025

NitroVolt, en dansk biotech-virksomhed, vil vende produktionen af ammoniak på hovedet. I stedet for den velkendte løsning, der bygger på den energitunge Haber-Bosch-proces, vil produktionen nu foregå i en container, der fx kan stå direkte ude hos en landmand. Ammoniak til kunstgødning er en slags

En EU-historie om nomenklatur – og ginseng til hunde, katte og heste!

AktueltArtikler fra Dansk KemiHistorisk kemi01. 04. 2025

Artiklen har været bragt i Dansk Kemi nr. 6, 2024 og kan læses uden illustrationer, strukturer og ligninger herunder. Læs originalartiklen her Nomenklaturudvalget får indimellem henvendelser om dansk kemisk nomenklatur fra de oversættere i EU, hvis opgave det er at oversætte EU-lovgivning på

Tilmeld Nyhedsbrev

Tilmeld dig til dit online branchemagasin/avis





Få fuld adgang til indlægning af egne pressemeddelelser...
Læs mere her

/Nyheder

  • DENIOS ApS

    Lær at håndtere lækager på 90 min.

  • Busch Vakuumteknik A/S

    Mød Busch på Spildevand Teknisk Forenings Årsmøde 2025

  • Dansk Laborant-Forening/HK

    Styrk laboratoriets digitale kompetencer med Python

  • DENIOS ApS

    Sådan vælger du det rigtige opbevaringsskab til farlige stoffer

  • MD Scientific

    Mød MD Scientific på ESOC 2025

  • Busch Vakuumteknik A/S

    Busch Group præsenterer innovative vakuumløsninger på Battery Show Europe 2025 i Stuttgart

  • DENIOS ApS

    Sådan transporterer du lithiumbatterier sikkert

  • Kem-En-Tec Nordic

    Opnå rent DNA/RNA på få minutter og på bæredygtig vis!

  • Kem-En-Tec Nordic

    Sikker gelfarvning på kun 15 minutter?

  • DENIOS ApS

    Her er den oversete vej til et sundere arbejdsmiljø

Vis alle nyheder fra vores FOKUSpartnere ›

Seneste Nyheder

  • Prisen på grisen: Hvad koster oprensning af beskidt CO2?

    02.06.2025

  • Der er brug for lange måleserier af miljøparametre

    26.05.2025

  • Chemical ionization mass spectrometry in atmospheric studies

    19.05.2025

  • Gamle processer, nye muligheder: Nyt kemisk-biologisk koncept til CO2-fangst og omdannelse

    14.05.2025

  • Centrotherm clean solutions bliver til Pfeiffer Vacuum+Fab Solutions

    14.05.2025

  • I dag får professor Per Halkjær Nielsen Videnskabernes Selskabs Guldmedalje

    14.05.2025

  • Atmosfærisk transport af PFAS til Højarktis

    28.04.2025

  • Biotek-firma bag fedme-medicin på tabletform har lagt en klar plan om samarbejde eller opkøb

    21.04.2025

  • Dansk virksomhed vil vende produktionen af ammoniak på hovedet – ned i en lille container

    07.04.2025

  • En EU-historie om nomenklatur – og ginseng til hunde, katte og heste!

    01.04.2025

  • Tysk elektrolyseanlæg er som det første i verden blevet integreret direkte i kemisk produktion

    31.03.2025

  • Dansk innovation blander sig i toppen over lande med de fleste patentansøgninger

    31.03.2025

  • Ny grundbog tager studerende på videregående uddannelser ind i den basale kemi

    26.03.2025

  • Nedrivningsarbejdere i kontakt med PCB slipper med skrækken – kun lave niveauer i blodet

    25.03.2025

  • Styrkelse af nyfundet gen kan gøre kartoflen resistent over for svampeangreb

    24.03.2025

Alle nyheder ›

Læs Dansk Kemi online

Annoncering i Dansk Kemi

KONTAKT

TechMedia A/S
Naverland 35
DK - 2600 Glostrup
www.techmedia.dk
Telefon: +45 43 24 26 28
E-mail: info@techmedia.dk
Privatlivspolitik
Cookiepolitik