Homogent palladiumkatalyserede reaktioner får en stadig større betydning i produktionen af organisk-kemiske forbindelser til brug i fremstillingen af bl.a. lægemidler. Disse reaktionstyper muliggør syntesetrin, der under ikke-katalytiske forhold ville kræve ekstra syntesetrin. Imidlertid gemmer disse katalyserede reaktioner mange reaktionstekniske hemmeligheder. En af disse er solventeffekter på produktfordelingen.
Artiklen har været bragt i Dansk Kemi nr. 6/7, 2007 og kan læses uden illustrationer, strukturer og ligninger herunder. Se relaterede artikler nederst på siden.
Af Henrik Christensen, Søren Kiil og Kim Dam-Johansen, CHEC, Institut for Kemiteknik, DTU og Ole Nielsen, H. Lundbeck A/S
I produktionen af lægemidler, der påvirker centralnervesystemet, er N-arylerede aminer vigtige byggeblokke. En opgørelse i 2001 viste, at mere end 25 antidepressiver og mere end 15 antipsykotiske medikamenter indeholdt N-arylerede aminer. Ved undersøgelse af den litteratur, der omhandler fremstillingen af disse N-arylerede aminer, fremgår det, at der findes adskillige fremstillingsmetoder. De inkluderer nitrering, Ullmann-kondensation og mekanismer, der involverer mellemprodukter af benzyn. Imidlertid lider alle disse fremstillingsmetoder af en række reaktionstekniske udfordringer. Nitrering involverer særdeles reaktive reaktanter samt et behov for stort overskud af amin, Ullmann-kondensationen kræver høje temperaturer og benzyn-fremstillingsmetoden kan give anledning til dannelsen af isomere produkter og indebærer også betydelige sikkerhedsrisici. Oven i disse udfordringer bliver fremstillingsmetoderne besværliggjort af, at de involverer op til fire syntesetrin. Det fremgår således, at det vil være af stor praktisk anvendelighed, hvis der kan udvikles en fremstillingsmetode til N-arylaminer, der tillader en direkte kobling mellem selve aminen og aromaten under beskedne reaktionsbetingelser, såsom lav temperatur, ikke reaktive reaktanter og ved tilstedeværelse af støkiometriske mænger af udgangsstof. Derfor var det af stor interesse, da Buchwald-Hartwig-amineringsreaktionen i 1995 blev præsenteret [1]. Denne reaktion muliggjorde netop den ønskede direkte krydskobling mellem en aromat og en primær eller sekundær amin. Buchwald og Hartwig havde fundet, at det var muligt at koble et arylhalid med en amin, hvis det skete katalytisk ved tilstedeværelse af et palladiumkompleks og en base, som det er vist i figur 1.
Reaktionsmekanisme og udfordringer
Det palladiumkompleks, der fungerer som katalysator for reaktion, er ikke, som en klassisk katalysator, en immobiliseret metalkatalysator. I reaktionen benyttes palladium, der er koordineret til specielt designede phosphinligander. Disse ligander gør komplekset katalytisk aktivt og sikrer også, at det er opløseligt i reaktionsmediet. Således indgår Buchwald-Hartwig-reaktionen i klassen af homogent metalkatalyserede reaktioner, som dækker over reaktioner som: Heck, Suzuki-Miyaura og Stille. Nogle af disse har tidligere været diskuteret i Dansk Kemi nummer 9, 10 og 12, 2006. At reaktionen er katalyseret betyder, at reaktionen dækker over en række underliggende elementarreaktioner, hvilket komplicerer forståelsen af reaktionen betragteligt. Denne reaktionsmekanisme er angivet i figur 2. Reaktionsmekanismen, der er angivet i det indrammede område i figur 2, angiver en uønsket bireaktion.
En gennemgang af mekanismen i figur 2 viser, at den ønskede Buchwald-Hartwig-reaktion dækker over seks elementarreaktioner. Mekanismen bliver yderligere kompliceret af, at det er fundet, at der under reaktionsforløbet også dannes uønskede biprodukter, da der observeres både reduktion af halidet og dannelse af biaryler ved homokobling. Reaktionsmekanismen for reduktionen, der muligvis involverer en b-hydrid-elimination, er som nævnt angivet i det indrammede område. Reaktionsmekanismen for homokoblingen er mere usikker, men forslag er givet i litteraturen og heri indgår reaktion med ilt.
Modelreaktion til anvendelse i lægemiddelproduktion
Efter at have fastslået anvendeligheden af reaktionen samt de kemiske udfordringer, der er forbundet med reaktionen, blev et projekt startet på Institut for Kemitektik (DTU) med det hovedformål at lave dybdegående undersøgelse af de parametre, som påvirker reaktionen og produktfordelingen.
En interessant modelreaktion at basere undersøgelserne på er angivet i figur 3. Dette er reaktionen mellem p-bromtoluen (1) og piperazin (2). Piperazin er en klassisk byggesten i medicinalproduktion og er desuden interessant, da den indeholder to reaktive kvælstofatomer, hvilket giver mulighed for dannelsen af både 1-(4-methylphenyl)piperazin (3) og 1,4-bis(4-methylphenyl)piperazin (4). Oftest er det dog kun 3, som har en kommerciel interesse, da næste syntesetrin i fremstillingen af lægemidlet som regel vil være en koblingsreaktion på det frie nitrogenatom. De uønskede biprodukter er foruden 4, toluen (5) og 1,1′-dimethyl-4,4′-biphenyl (6).
Uventede solventeffekter
Således bevæbnet med en relevant modelreaktion blev det eksperimentelle arbejde indledt med henblik på at opnå koncentrationsprofiler for reaktanter og produkter. Inden opnåelsen af disse koncentrationsprofiler blev opløseligheden af reaktanterne og katalysatoren undersøgt i en række forskellige solventer. Det blev fundet, at det solvent, der har den bedste evne til at opløse komponenterne er N-methyl-2-pyrrolidon (NMP). Herefter blev reaktionen udført og koncentrationsbestemmelser blev udført ved hjælp af HPLC. Resultaterne er angivet i figur 4.
Af figuren, der viser koncentrationen af reaktanter og produkt(er) som funktionen af tiden, fremgår det tydeligt, at den ønskede amineringsreaktion af 2 forløber under dannelsen af 3. Imidlertid ses det også, at den uønskede produktion af toluen er dominerende fra 30 minutter og fremefter. Det lave udbytte af det ønskede produkt, 3, kombineret med det uventede høje udbytte af 5 gav anledning til spekulationer. Umiddelbart var der ikke rapporteret om lignende problemer i litteraturen. Det mest nærliggende var at forsøge at reproducere et system, der var rapporteret med tilfredsstillende udbytter. Gode resultater var opnået ved at benytte toluen som solvent. Toluen er et biprodukt i reaktionen (jf. figur 2). Derfor blev det besluttet at bruge et m-xylen i stedet, da dets egenskaber minder om toluens. Resultaterne er gengivet i figur 5, og det ses tydeligt, at produktionen af 5 er meget mindre end i det foregående eksempel, hvor NMP er anvendt.
Disse observationer tyder på, at produktfordelingen afhænger af valget af solvent. Et solvent karakteriseres ved egenskaberne polært/upolært og prot/aprot. NMP er et polært aprot solvent, mens m-xylen er et upolært aprot solvent. Umiddelbart ser det altså ud til, at et polært aprot solvent understøtter den uønskede b-hydrid-elimination jf. figur 2. For at undersøge om forskellen i produktfordelingen er betinget af tilfældigheder eller de egenskaber, som solventerne besidder, blev reaktionen udført i yderligere to solventer: 1,4-dioxan (upolært aprot) og N,N-dimethylacetamid (polært aprot) (DMAC), resultaterne kan findes i [2]. Resultaterne for disse to nye solventer indikerede, at formodningen om at produktfordelingen er stærkt afhængig af solventets egenskaber er sand. Der observeredes atter en betydelig produktion af 5 i det tilfælde, hvor et polært solvent (DMAC) er benyttet. Tilbage er nu at finde mulige mekanistiske forklaringer på denne solventeffekt.
Reaktionerne udført i NMP og DMAC følger den samme profil. I de første 20 minutter af reaktionsforløbet er det primære produkt 3, herefter er det dannelsen af 5, der bliver dominerende. Som før fastslået er den primære forskel på solventerne polaritet. NMP og DMAC er mere polære end m-xylen og 1,4-dioxan, derfor er de bedre til at stabilisere ladningerne på NaO-t-Bu. Desuden er CO-dobbeltbindingerne og de frie elektroner på amiddelen af NMP og DMAC i stand til at koordinere til palladiumkomplekset. Det kan betyde, at både NaO-t-Bu og palladiumkomplekset er mere hindret i polære solventer end i upolære solventer. Denne hindring kan betyde, at palladiumkompleks Q i figur 2 har tid til at lave den omlejring, der muliggør b-hydrid-eliminationen med dannelsen af 5 til følge. Disse spekulationer er muligvis i overensstemmelse med lignende observationer. Her er det fundet, at langsomme deprotoneringsreaktioner (reaktionen fra P til Q i figur 3) gav anledning til den uønskede reduktionsreaktion [3].
Konklusion
Med det arbejde, der ligger til grund for sammenfatningerne i denne artikel, er det muligt at konkludere, at Buchwald-Hartwig-reaktionen er en elegant måde at fremstille N-arylerede aminer på. Samtidig er det vist, at reaktionsforløbet og produktfordeling for Buchwald-Hartwig-reaktionen er stærkt afhængig af solventvalg. Konklusionerne, der er angivet i denne artikel, viser med al tydelighed, hvor kompleks Buchwald-Hartwig-reaktionen er, men med det øgede kendskab, der vil blive opnået om reaktionen, vil det efterhånden være muligt at tage de forholdsregler, der muliggør en effektiv og robust syntesevej af de eftertragtede N-arylerede aminer til anvendelse i produktionen af morgendagens nye lægemidler.
Referencer
1. Anil S. Guram, Roger A. Rennels, Stephen L. Buchwald, Angewandte Chemie International Edition, 1995, 1348-1350.
2. Henrik Christensen, Søren Kiil, Kim Dam-Johansen, Ole Nielsen, Michael B. Sommer, Organic Process Research & Development, 2006, 762 – 769.
3. Irina P. Beletskaya, Alla G. Bessmertnykh, Roger Guilard, Tetrahedron Letters, 1999, 6393-6397.
Figur 1. Buchwald-Hartwig-amineringsreaktion.
Figur 2. Reaktionsmekanisme for Buchwald-Hartwig-amineringsreaktionen, hvori uønsket reduktionsreaktion også er angivet [2].
Figur 3. Modelreaktion for dannelsen af substituerede piperaziner.
Figur 4. 1.00 g (1.0 eq) p-bromtoluen, 0.555 g (1.1 eq) piperazin, 0.169 g (0.05 eq) Pd(dba)2, 0.274 g (0.075 eq) +/-BINAP og 0.844 g (1.5 eq) NaO-t-Bu i 12 ml NMP og 100°C.
Figur 5. 1.00 g (1.0 eq) p-bromtoluen, 0.555 g (1.1 eq) piperazin, 0.169 g (0.05 eq) Pd(dba)2, 0.274 g (0.075 eq) +/-BINAP og 0.844 g (1.5 eq) NaO-t-Bu i 12 ml m-xylen og 100°C.
