En undertype af leukæmi behandles med en blanding af arsenik og retinsyre med godt resultat.
Artiklen har været bragt i Dansk Kemi nr. 10, 2010 og kan læses uden illustrationer, strukturer og ligninger herunder. Se relaterede artikler nederst på siden.
Af Carsten Christophersen
Halvdelen af de næsten 160 mio. indbyggere i Bangladesh har antagelig været udsat for arsenik i drikkevandet. Mange millioner risikerer en tidlig død som følge af forgiftning. Arsenik er imidlertid ikke kun en dødelig gift. Den optræder også som livsvigtig medicin, når det gælder den sjældne sygdom akut promyelocytisk leukæmi. Her stiger overlevelsen til ~90 % ved behandling med As2O3.
Blandingsproteinet PML-RARa
To proteiner – promyelocytisk leukæmiprotein (PML) og Retinoic Acid Receptor a (RARa) kodes af gener på kromosomerne 15 og 17. Ved gentranslokation, ombytning af dele af gener, dannes et nyt gen, som koder for et blandingsprotein, PML-RARa. Det nye kræftprotein indeholder aminosyresekvenser fra både RARa og PML. Det hindrer cellerne i at modnes, hvorved de undgår de normale reguleringssystemer og bliver sygelige. PML-RARa, der findes i over 98% af kræftcellerne, er ansvarlig for sygdommens udvikling. Hvis blandingsproteinet fjernes, udvikles kræftlidelsen ikke.
Arsenik klæber på PML-RARa
Både PML og PML-RARa binder arsenik, hvilket resulterer i en oligomerisering. Så klumper proteinerne sig sammen til store komplekser, der fælder ud som partikler i cellerne. Hvordan arsenik mekanistisk inducerer denne sammenhobning er ukendt. PML indeholder en zinkfinger med thiolgrupper fra cysteinrester. Navnet skyldes, at strukturen danner kompleks med zinkioner, og det er her, reaktionen med arsenik sker. Når arsenik erstatter zink, ændrer proteinet struktur. Den ændrede sekundærstruktur fremmer reaktionen med ubiquitin og SUMO (Small Ubiquitin-related MOdifier), men mekanismen er ikke undersøgt nærmere. Ubiquitin er etiketten, der mærker proteinkomplekserne som affald. Så går cellens effektive proteasomer i gang. De nedbryder og bortskaffer skraldet. I dette tilfælde kendes funktionen af SUMO ikke.
Retinsyre, der stammer fra oxideret vitamin A, har også virkning mod akut promyelitisk leukæmi og arsenikbehandlingen kombineres med retinsyrebehandling.
Akut promyelocytisk leukæmi
Akut myelogen leukæmi (AML) er kræft i blod og knoglemarv. Hos voksne optræder undertypen akut promyelocytisk leukæmi (APL) i 5-8% af tilfældene. Sygdommen er karakteriseret ved, at kræftcellerne ikke modnes, men viser sig som promyelitiske celler med mange partikler – granula. Patienterne er gennemsnitlig omkring 40 år i modsætning til andre subtyper af AML, hvor gennemsnitsalderen er omkring 70 år. Ubehandlet APL er dødelig, og konventionel kemoterapi resulterer i mange tilbagefald. Der er en øget frekvens blandt latinamerikanere.
Arsenik mod sygdom
Arsenik og arsenikholdig plantemedicin har gennem tiderne været brugt til at behandle utallige lidelser, men har dokumenteret effekt mod infektioner og parasitinfektioner. I 1992 blev den traditionelle kinesiske medicin Ai-ling #1 brugt til behandling af promyelocytisk leukæmi med godt resultat. Den aktive ingrediens i Ai-ling #1 er arsenik.
Kilder
Arsenic Trioxide Controls the Fate of the PML-RARa Oncoprotein by Directly Binding PML. X.-W. Zhang et al. Science 2010, Bind 328, Side 240-243.
Artikler om arsen:
Arsen neutraliserer selen, C. Christophersen Dansk Kemi 2002, Bind 83(3), side 43.
Bangladesh oplever verdens værste miljøkatastrofe, C. Christophersen Dansk Kemi 2002, Bind 83(3), side 42.
Arsen til frokost styrker helbredet, C. Christophersen Dansk Kemi 2002, Bind 83(4), side 6.
Arsenik og gamle kniplinger, C. Christophersen Dansk Kemi 2002, Bind 83(5), side 6.
Ved en translokation bytter et stykke DNA fra kromosom 15 plads med et stykke fra kromosom 17. Det protein, der dannes ud fra det nye gen, er en hybrid, der både indeholder en del af det oprindelige protein fra kromosom 15 og en del fra kromosom 17.
Hybridproteinet PML-RARa mærkes med As2O3. Det resulterer i ubiqutinering og SUMOylering, der bevirker at proteinet nedbrydes.
All trans-retinsyre dannes ved oxidation af retinol (vitamin-A).
En dåse dobbeltsublimeret arsenik eller rottekrudt som denne indeholder nok til at udrydde et betragteligt antal rotter (LD50 omkring 15 mg/kg), men også nok til at behandle alle tilfælde af akut promyelocytisk leukæmi her i landet.
