Dannelse af nye blodårer hæmmes af hajbrusk, der derfor afprøves som medicin mod visse kræftformer. Hajer kan være truede, hvorfor et dansk firma undersøger muligheden for produktion fra cellekulturer.
Artiklen har været bragt i Dansk Kemi nr. 6/7, 2002 og kan læses uden illustrationer, strukturer og ligninger herunder. Se relaterede artikler nederst på siden.
Af Marie-Louise Ørbech Little, Ole Olsen og Carsten Christophersen
Ny forskning giver forhåbning om, at hajbrusk kan få en fremtrædende plads i moderne kræftbehandling. Modsat enhver forventning i den etablerede medicinske verden har de sidste fire års, endnu uafsluttede, kliniske studier placeret hajbrusk blandt lovende lægemidler mod visse kræftformer. Brusk fra hajer har i mange år været anvendt i alternativ behandling af kræft, men uden overbevisende videnskabelig dokumentation af effektiviteten. De nye afprøvninger er videnskabeligt udført og har resulteret i seriøs viden om potentialet ved behandlingen.
Hvis resultatet bliver en udbredt anvendelse af oprenset hajbrusk i kræftbehandling, vil efterspørgslen frembyde en trussel mod flere hajarter. Der er derfor god grund til, at et nyt dansk selskab, Angio Science ApS, arbejder på at fremstille de aktive stoffer ud fra cellekulturer af hajbrusk.
Brusk modvirker angiogenese
Kræftceller er, når de udvikler sig til svulster, afhængige af blodtilførsel. Kun hvis der dannes nye blodkar, angiogenese, der kan tilføre næringsstoffer og fjerne affaldsstoffer, er det muligt for svulsterne at vokse. Ved at hindre dannelsen af nye blodkar skulle væksten af ondartede svulster kunne stoppes. Samtidig hindres spredningen af syge celler via blodårer.
I slutningen af 1970’erne viste forsøg, at nogle udtræk fra hajbrusk hindrede dannelsen af nye blodkar. Brusk blev undersøgt, fordi det er omringet af blodkar, men ikke selv har blodkarforsyning, hvilket antyder, at det indeholder komponenter, der ikke favoriserer dannelse af blodkar. Der ses sjældent tumorer i brusk, og den type, der forekommer, er kendt for at være den, der er dårligst forsynet med blodkar.
I 1976 beskrev Dr. Langer og medarbejdere isoleringen af et stof fra kalvebrusk. Det kunne stoppe angiogenese ved tumorer i dyr [1]. Så i 1983 kom Lee og Langer’s resultat fra hajbrusk, hvor de havde oprenset et ekstrakt, der viste stærk anti-angiogenetisk effekt i dyreforsøg [2]. Hajbrusken kræver ikke så meget oprensning som kalvebrusk og hajer, der tilhører bruskfiskene, indeholder 6% brusk mod pattedyrs 0.6%.
Hajer får medvind og modvind
I begyndelsen af 1990’erne udgav William Lane »Shark’s don’t get cancer« [3]. Forfatteren beskriver, hvordan hajer undgår kræft ved, at et protein i brusken modvirker svulster i hele hajen. Selvom det er forkert, at hajer ikke får kræft, så startede bogen opblomstringen af et marked på 50 mio. USD/år for tørret hajbrusk som alternativ behandling mod kræft.
Forskningen i hajbrusk førte til beskrivelse af forskellige præparationers positive virkning på kræft og andre sygdomme som leddegigt og hudsygdomme. Fælles for disse sygdomme er, at de er angiogeneseafhængige, inflammatoriske og nedbryder bindevæv.
Danske undersøgelser over virkningen af pulveriseret hajbrusk mod brystkræft viste ingen positiv effekt, og patienter blev nærmest rådet til at undlade at købe disse virkningsløse produkter. Resultaterne medvirkede til at skabe den udprægede skepsis overfor virkningen af hajbrusk, der i dag stadig hersker i den medicinske verden.
De positive resultater, der bliver fundet i laboratoriet, har vist sig meget svære at overføre til kliniske forsøg. Det kan skyldes at produktet, der sælges som kosttilskud, ikke er oprenset og fraktioneret, men består af hel tørret hajbrusk. Den aktive del er sandsynligvis gået tabt ved processen, og i bedste fald udgør den kun en meget lille procentdel af pulveret.
Det er ikke overraskende, at kliniske test med sådanne produkter giver dårlige resultater.
Hajbrusk på vej som lægemiddel
Det canadiske firma Æterna har patenteret en oprensningsmetode af fraktioner fra hajbrusk. Fraktionen, der kaldes Neovastat, blev i 1998 underkastet kliniske studier. Afprøvningerne skulle undersøge effekten onkologisk, dermatologisk og opthalmologisk.
Montreal Medical School og Æterna viste i 1999 at Neovastat, indtaget oralt, har en anti-angiogenetisk virkning på sårheling i mennesket [4].
Patienter med nyrekræft, der havde bredt sig og blev betegnet som »svær at behandle«, dvs. som ikke reagerede på konventionel behandling, fik i gennemsnit fordoblet levetiden fra nær otte måneder til 16,3 måneder ved Neovastatbehandling. De kliniske resultater blev fremlagt af Æterna ved et møde i American Association of Cancer i New Orleans i 2001.
I modsætning til andre angiogenesehæmmere har Neovastat den fordel, at det ikke kun påvirker mekanismen ved den meget komplicerede angiogeneseproces, men også indvirker på processer, der er vitale for udviklingen af tumorer og metastaser. Neovastat har, i modsætning til andre præparater, ikke udvist væsentlige bivirkninger. Det er i dag en af de mest lovende angiogenesehæmmere [5].
Et alternativ til hajer
Hvis de videre kliniske afprøvninger holder, hvad de lover, kan der forudses et meget stort marked for oprenset hajbrusk. Zoolog Anders Uldal fra Danmarks Akvarium siger:
– Et kraftigt øget fiskeri efter hajer kan på sigt true bestanden af selv de hajarter, der endnu kan bære fiskeriet. Situationens alvor demonstreres af, at mere end 40 hajarter er truede pga. den stigende efterspørgsel efter kød og finner til hajfinnesuppe.
Derfor og af hensyn til forsyningssikkerheden vil det være påkrævet at finde en anden adgang til materiale. Det er ingen nem opgave, da de aktive stoffer i hajbrusken er så komplekse, at det ikke på nuværende tidspunkt er realistisk at fremstille dem syntetisk eller ved traditionelle teknikker til genmanipulation.
For at løse sådanne problemer arbejder Angio Science ApS med dyrkning af celler fra marine organismer for at producere lægemidler. Firmaet har udviklet en dyrkningsmetode for hajbrusk, og i et samarbejde med Æterna afprøves nu aktiviteten af det nye produkt. Brugen af hajbruskceller eliminerer risikoen for at overføre sygdomme fra pattedyrceller til mennesket. Der er i dag ingen kendte sygdomme fra hajer, der i lighed med kogalskab kan overføres til mennesker, hvor det giver Creutzfeldt Jacob Disease.
Hvad er brusk kemisk?
Brusk er opbygget af bruskceller og ekstracellulært materiale (ECM). ECM indeholder 65-80% vand, kollagen, elastin, proteoglykaner, calciumphosphat, matrixproteiner og andre proteiner. Kollagen udgør 15-25% af vådvægten. Proteoglykanerne består af en proteinkerne med lineære sulphatestere af polysaccharider bundne til chondroitin-4-sulfat, chondroitin-6-sulfat, hyaluronsyre eller chondroitinkeratosulfat. Polysacchariderne er lineære, højt ladet og opbygget af gentagne enheder af disaccharider, hvor den ene sukker altid er en aminosukker. Det er de utallige negative ladninger, som binder de store mængder vand, der giver brusk de kolloide egenskaber.
Klinisk afprøvning af lægemidler
Kliniske forsøg skal undersøge sikkerheden og virkningen af nye lægemidler under meget kontrollerede forhold. De tager ofte 4-5 år, og der findes mindst tre forskellige faser. Består det nye lægemiddel forsøgsfaserne, er det muligt at opnå markedsføringstilladelse.
Pre-klinik er de indledende undersøgelser af et nyt lægemiddel i laboratoriet. Stoffet testes først i reagensglas og derefter på levende organismer. Hvis resultatet fra sådanne undersøgelser ser lovende ud, bliver stoffet godkendt til kliniske forsøg med patienter.
Fase I kliniske forsøg varer som regel nogle måneder og gennemføres primært for at bestemme en sikkerhedsdose af stoffet samt indgivelsesvejen (oralt, med sprøjte, inhalering osv.). I denne fase finder man også ud af, hvor godt kroppen omdanner stoffet, og om der er nogle bivirkninger ved at øge doseringen.
Fase II Omkring 2/3 af stofferne fra fase I går videre til fase II undersøgelser. I denne fase testes for virkning og sikkerhed på 20-50 patienter. I de fleste fase II afprøvninger bliver en gruppe frivillige patienter delt i to grupper, den ene modtager det nye lægemiddel, den anden modtager placebo. Fase II giver ikke en endelig afgørelse af midlets evne til at behandle en sygdom.
Fase III skal give statistiske udsagn, hvorfor et stort antal patienter behandles, flere tusinde både nationalt og internationalt. Midlet sammenlignes ofte med det hidtil mest effektive lægemiddel inden for den sygdom, der undersøges. Resultatet tillader en finjustering af dosis, og dokumenterer midlets sikkerhed og virkemåde.
Fase IV afprøvning benyttes undertiden for at skaffe yderligere viden om sikkerhed og effektivitet af lægemidlet [6].
Neovastat i klinik
Neovastat er nu i kliniske forsøg inden for onkologi, dermatologi og opthalmologi:
Fase I: Opthalmologi – Aldersbetinget nedbrydning af nethinden som er den mest almindelige årsag til blindhed hos ældre mennesker.
Fase I/II: Dermatologi – Psoriasis
Fase II: Onkologi – Multiple Myeloma, ondartede svulstformer i knoglemarven.
Fase III: Onkologi – Nyrekræft
Onkologi – Lungekræft
Æterna offentliggør fase III studier for nyrekræft i begyndelsen af 2003. Det kan derefter blive den første sygdom, hvortil Neovastat er godkendt.
Referencer
1. Langer, R., Brem, H., Falterman, K., Klein, M., Folkman, J.. Science, 193, 70 (1976).
2. Lee, A., Langer, R.. Science, 221, 1185-1187 (1983).
3. William, L., Comac, L. »Sharks Don’t get Cancer«, 1992.
4. Berbari, P., Thibordeau, A., Germain, L., Saint-Cur, M., Gaudreau, P., El-Khouri, S., Dupont, E., Garrel, D. »Antiangiogenic Effects of the Oral Adminstration of Liquid Cartilage Extracts in Humans«. Journal of Surgical Research, 87, 108-113 (1999).
5. Æternas hjemmeside: US National Cancer Institute.
6. US Cystic Fibrosis Foundation, US National Cancer Institute
»White-tip« haj over en bund dækket med bløde koraller i Stillehavet. Foto Jay Burreson.
