• Facebook
  • Instagram
  • KONTAKT
  • ANNONCERING
  • OM KEMIFOKUS
  • PARTNERLOGIN

KemiFOKUS

Fokus på kemi

  • Analytisk kemi
  • Arbejdsmiljø/Indeklima
  • Biokemi
  • Bioteknologi
  • Branchenyt
  • Energi
  • Fødevarekemi
  • Historisk kemi
  • Kemiteknik
  • Kemometri
  • Klikkemi
  • Klima og miljø
  • Lovgivning og patenter
  • Medicinalkemi
  • Nanoteknologi
  • Organisk kemi
  • Link til Klimateknologi

Klikkemi06. 06. 2023 | heidit

(Klikkemi)2 – fremstilling af ikke-naturlige oligosaccharider

Klikkemi06. 06. 2023 By heidit

Klikkemi er skræddersyet til at fusionere modulære molekylfragmenter. Hertil fokuseres der normalt på at anvende én bestemt klikreaktion, men kombineres i stedet to forskellige klikreaktioner bliver det muligt at reagere videre uden mellemliggende oprensning og derved tilgå et større rum af molekyler.

Artiklen har været bragt i Dansk Kemi nr. 3, 23 og kan læses uden illustrationer, strukturer og ligninger herunder.

Læs originalartiklen her

Af Henrik Helligsø Jensen, Institut for Kemi, Aarhus Universitet

Det skulle jo ske – og det gjorde det heldigvis også. Morten Meldal fik velfortjent Nobelprisen i 2022 på baggrund af opdagelsen af nok en af de mest anvendelige organisk kemiske reaktioner til sammenkobling af to molekylære fragmenter. Stort tillykke til Morten, til Christian for at være med til at opdage reaktionen og til kemifaget i Danmark for den fornemmeste pris.
Den omtalte reaktion finder sted mellem en endestillet alkyn-funktionalitet og en azid-gruppe ved behandling med en kobber(I)-katalysator under dannelse af en såkaldt 1,2,3-triazol (skema 1A) [1-2]. Den refereres ofte til som CuAAC (kobberkatalyseret azid-alkyn cycloaddition). Transformationen fandt hurtigt mange anvendelser og vi har endnu langt fra set alt til anvendelserne af denne kobling. Den er blevet synonym med et koncept introduceret kort forinden af K.B. Sharpless, der kaldte sådanne robuste og effektive reaktioner, som kan foregå under milde betingelser (eksempelvis vand ved stuetemperatur) for klikreaktioner [3].
Ifølge den oprindelige definition er Mortens og Christians reaktion vel nok prototypen på en klikreaktion, men der findes andre af slagsen. Et eksempel herpå er thiol-en-reaktionen, der, som navnet antyder, finder sted mellem en svovlbaseret alkohol (en thiol) og en alken (skema 1B) [4]. Denne reaktion foregår gennem en radikalproces, hvor en uparret elektron på svovl-atomet først dannes med en substøkiometrisk mængde af en initiator. Senere reagerer svovl-radikalet med en alken og danner herved et koblet sulfidprodukt.
Det har ikke været kutyme at bruge mere end én klikreaktion til at løse den kemiske udfordring, man har haft, hvilket sætter en begrænsning på, hvor mange strukturer man kan fremstille. Kombinerer man derimod to klikreaktioner, og antages disse at være orthogonale, og dermed ikke påvirke hinanden, ville man kunne udspænde et todimensionalt rum af mulige produkter frem for det et-dimensionale rum kun én reaktion udspænder.

Klikkemi til fremstilling af ikke-naturlige oligosaccharider
Igennem en årrække har vi været fascinerede af kulhydraters rolle i biologien. Denne eksemplificeres måske bedst ved den genkendelsesproces, der finder sted mellem en ægcelle og en sædcelle, før en befrugtning kan ske. Her skal et protein på den ene celle genkende et kulhydrat (et oligosaccharid) på den anden celle [5]. Naturen rummer mange eksempler på lignende genkendelser mellem protein og oligosaccharid og kan således bruges til at påvirke biologiske processer.
Selvom de gængse metoder til fremstilling af de naturlige oligosaccharider ligger vores hjerte nært som specialister, er kemisk syntese af disse ofte meget krævende og måske unødigt komplicerede i forhold til at opnå et biologisk respons. Vi ville undersøge, om der fandtes en lettere vej til proteingenkendelse ved at bygge ikke-naturlige efterligninger af oligosaccharider [6]. Med baggrund i de to klikreaktioner designede vi en række byggesten ud fra naturens mest anvendte monosaccharider, således at disse kunne indgå i en reaktionssekvens, hvor azid reagerer med alkyn og thiol reagerer med alken. Positionen og orienteringen af de reaktive grupper blev valgt til at stemme overens med dem, der anvendes mest ofte i naturen [7].
Byggestenene blev inddelt i fire grupper: Elementer fra Gruppe A bruges som den første enhed og bærer kun én reaktiv gruppe (azid eller thiol). Elementer fra Gruppe B og Gruppe C bærer to reaktive grupper. Disse er enten alken/azid-parret eller alkyn/thiol-parret og bruges til forlængelse af kæden. Elementer fra Gruppe D er afsluttende enheder, der ligesom Gruppe A-elementerne kun bærer én reaktiv gruppe (alken eller alkyn) (figur 1).
Gennem en succesfuld række af eksperimenter lykkedes det at vise: 1) at den sekventielle strategi virkede, og 2) at det var muligt at udføre klikreaktionerne i vilkårlig rækkefølge (skema 2). Her blev forskellige A-elementer reageret i den første reaktion med eksempelvis et B-element i en thiol-en-kobling, hvorefter reaktionssekvensen kunne fortsættes ved et C-element og udføre en CuAAC-kobling og til sidst et D-element og lave den sidste thiol-en-kobling. Resultatet i det nævnte eksempel var et tetrasaccharid, hvor monosaccharid-enhederne var bundet sammen med kemiske bindinger, der ikke findes naturligt i oligosaccharider (figur 2).

Binding til protein og biologisk betydning
Reaktionerne blev udført i en blanding af alkohol og vand med 1:1 støkiometri mellem reaktionens koblingspartnere, da de blev vurderet til at være lige dyrebare. De mange alkohol-grupper på monosaccharid-enhederne var esterificerede med estre af eddikesyre for at gøre den endelige kromatografiske oprensning lettere, men det viste sig også muligt at udføre en tilsvarende reaktionssekvens helt uden beskyttelsesgrupper i tilstedeværelse af frie alkoholer.
De estergrupper, der var installeret til at gøre oprensningen af reaktionsproduktet lettere, blev slutteligt fjernet og de frie, ikke-naturlige tri- og tetrasaccharider blev undersøgt for deres evne til at binde til proteiner.
En af de proteiner, der blev undersøgt, var galactin-3. Dette er et humant kulhydratbindende protein og et potentielt terapeutisk målmolekyle, der er impliceret i en lang række af vigtige biologiske processer. Data har vist, at tilstedeværelsen af galactin-3 kan hjælpe til kræftcellers overlevelse, men også at stoffer der binder kraftigt til galactin-3, kan øge virkningen af en kræftbehandling [8].
I studiet fandt vi en nogen grad af binding mellem de fremstillede ikke-naturlige oligosaccharider og galactin-3. Bindingsstyrken steg med øgede antal saccharid-enheder (figur 3).
Hurtigt efter Morten og Christians banebrydende opdagelse af den kobber-katalyserede azid-alkyn cycloaddition til dannelse af triazoler blev den anvendt i en række vigtige sammenhænge. Klikreaktionerne og den bio-orthogonale kemi, som er temaet for Nobelprisen i kemi (2022) (Meldal, Sharpless og Bertozzi) har udgjort grundlaget for utallige videnskabelige opdagelser over de sidste 20 år. Som vist i denne artikel kan reaktionerne bruges til sammenkobling af to små molekyler, men de kan også bruges til at koble små molekyler sammen med store molekyler (eksempelvis proteiner) og sågar til at koble store molekyler sammen med andre store molekyler. Brugen og anvendelserne af klikreaktioner har givetvis endnu ikke kulmineret.

E-mail:
Henrik Helligsø Jensen: hhj@chem.au.dk

Referencer
1. C.W. Tornøe, C. Christensen, M. Meldal, “Peptidotriazoles on Solid Phase:  [1,2,3]-Triazoles by Regiospecific Copper(I)-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycloadditions of Terminal Alkynes to Azides” J. Org. Chem. 2002, 67, 3057-3064.
2. M. Meldal, C.W. Tornøe, “Cu-Catalyzed Azide−Alkyne Cycloaddition”, Chem. Rev. 2008, 108, 2952-3015.
3. H.C. Kolb, M.G. Finn, K.B. Sharpless “Click Chemistry : Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions” Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 2004-2021.
4. C.E. Hoyle, C.N. Bowman, “Thiol–Ene Click Chemistry” Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 1540-1573.
5. S. Benoff “Carbohydrates and fertilization: an overview”, Hum. Reprod. 1997, 3, 599-637.
6. A. Brinkø, C. Risinger, A. Lambert, O. Blixt, C. Grandjean, H.H. Jensen ”Combining Click Reactions for the One-Pot Synthesis of Modular Biomolecule Mimetics”, Org. Lett. 2019, 21, 7544-7548.
7. D.B. Werz, R. Ranzinger, S. Herget, A. Adibekian, C.-W. von der Lieth, P.H. Seeberger, “Exploring the Structural Diversity of Mammalian Carbohydrates (“Glycospace”) by Statistical Databank Analysis” ACS Chem. Biol. 2007, 2, 685-691.
8. N. Martínez-Bosch, A. Rodriguez-Vida, N. Juanpere, J. Lloreta, A. Rovira, J. Albanell, J. Bellmunt, P. Navarro “Galectins in prostate and bladder cancer: tumorigenic roles and clinical opportunities” Nat. Rev. Urol. 2019, 16, 433-445.

Skrevet i: Klikkemi

Seneste nyt fra redaktionen

Moderna arbejder videre med mRNA-medicin

AktueltMedicinalkemi18. 09. 2023

Moderna er kommet tættere på at udvide området for mRNA-medicin med positive kliniske resultater på tværs af kræft, sjældne sygdomme og infektionssygdomme. Virksomheden meddeler, at RSV BLA-ansøgningen (mRNA-1345) er afsluttet, at rekrutteringen af voksne til fase 3-forsøget med mRNA-1647, en

LabDays var atter et stort trækplaster for branchen som mødtes i Aarhus

BranchenytTop18. 09. 2023

Fagmessen for laboratorieteknik, LabDays, fandt sted i Aarhus, og var som sædvanligt et tilløbsstykke for branchefolket. 85 udstillere havde fundet sig til rette, og over de to dage, som messen varer, fik de besøg af over 1.500 gæster. Her kunne de se, prøve og røre ved de mange produkter, som

Powtec 2023

Branchenyt18. 09. 2023

Fra den 26. til 28. september 2023 afholdes den internationale forarbejdningsmesse for pulver, granulater, faste stoffer og væsker, Powtech 2023. Det er den førende messe inden for pulver- og bulk-teknologi. Her præsenteres innovationer og fremskridt inden for processer til fremstilling af

På vej mod Danmarks første professor i Citizen Science

AktueltBranchenyt15. 09. 2023

Når befolkningen hjælper forskerne, skabes helt nye muligheder for forskningen, større interesse for videnskaben og et værn mod ’fake news’. Det er baggrunden for at lektor Ph.d. Anders P. Tøttrup er på vej til at blive Danmarks – og måske verdens – første professor i Citizen Science. Lektor

Hænger dårligt indeklima sammen med smitte af fx Covid-19?

Arbejdsmiljø/IndeklimaTop11. 09. 2023

Forskere ved Statens Serum Institut (SSI) i gang med at undersøge, om man ved at forbedre luftkvaliteten kan bremse smitten af luftvejsinfektioner som fx Covid-19? Til det formål har man modtaget en bevilling på fem millioner kroner fra Realdania. Projektet vil i første omgang blive udrullet

Almindelig bordsalt kan være en langt billigere variant af pyrolyse-katalysator

AktueltKemiteknik11. 09. 2023

En af de gode egenskaber ved plast er, at det kan genanvendes. I hvert fald i teorien, for i praksis ender langt det meste plast med reelt at være engangsplast. Modsat fx glas, er det reelt kun omkring 15-20 procent af det indsamlede plastaffald, der genavendes. Nu har Muhammad Rabnawaz, en

Nyt pulver sikrer et lydløst besøg på toilettet

Branchenyt11. 09. 2023

Mange danskere har svært ved at have afføring andre steder end i hjemmet. Lugt og lyd gør, at man hellere vil holde sig, men et nyt pulver med det sigende navn Hushh kan være en hjælp. Hushh er en lille pose på størrelse med en vådserviet. Indholdet af bionedbrydeligt pulver danner et lag af

Enkelt blodprøve hos egen læge kan anvendes til at vurdere risiko for leversygdom

AktueltMedicinalkemi11. 09. 2023

LiverRisk er et nyt værktøj, der er baseret på en simpelt blodprøve hos egen læge, kan for fremtiden give en score for, hvor risikoen hos den enkelte patient er for at udvikle alvorlig leversygdom. Forskere på Odense Universitetshospital og Syddansk Universitet har været med i det store

Opdateret Covid-19 vaccine er virksom mod den nye variant – Pirola

MedicinalkemiTop06. 09. 2023

Selvom Covid-19 næsten er gået i glemmebogen hos mange danskere, er sygdommen stadig aktiv, og seneste variant er BA.2.86 - også kaldet Pirola Moderna har opdateret sin Covid-19 vaccine, og de seneste kliniske forsøg viser, at den skaber et stærk immunrespons hos mennesker mod netop

Klima- og temperaturtestkamre til test af batterier

BranchenytEnergi04. 09. 2023

Strenometers klimakamre fra Aralab, Testa BT, kan anvendes til test batterier. Brugen af batterier sniger sig ind over alt - lige fra høreapparater og headsets over elcykel til elbiler, og i takt med de teknologiske fremskridt og den voksende klimabevidsthed bliver udbredelsen af disse produkter

Tilmeld Nyhedsbrev

Tilmeld dig til dit online branchemagasin/avis





Få fuld adgang til indlægning af egne pressemeddelelser...
Læs mere her

/Nyheder

  • DENIOS ApS

    Spar på energiforbruget, når du varmebehandler dine medier

  • LABDAYS – Fagmesse for Laboratorieteknik

    TAK FOR BESØGET…

  • DENIOS ApS

    NYHED: Spar plads i din opbevaring med én ændring

  • Busch Vakuumteknik A/S

    Busch demonstrer den nyeste teknologi indenfor Analytics og R&D på LabDays 2023

  • DENIOS ApS

    Skån din ryg med to redskaber, når du arbejder med farlige medier

  • LABDAYS – Fagmesse for Laboratorieteknik

    Kom til Aarhus 13 og 14 September

  • Busch Vakuumteknik A/S

    Tagsten af høj kvalitet takket være moderne vakuumteknologi

  • Mikrolab Aarhus A/S

    Byt dit gamle varmeskab til nyt og opnå rabat!

  • Metrohm Nordic

    Metrohm på rumrejse

  • Kem-En-Tec Nordic

    Ren DNA og RNA på få minutter, på den mest bæredygtige måde

Vis alle nyheder fra vores FOKUSpartnere ›

Seneste Nyheder

  • Moderna arbejder videre med mRNA-medicin

    18.09.2023

  • LabDays var atter et stort trækplaster for branchen som mødtes i Aarhus

    18.09.2023

  • Powtec 2023

    18.09.2023

  • På vej mod Danmarks første professor i Citizen Science

    15.09.2023

  • Hænger dårligt indeklima sammen med smitte af fx Covid-19?

    11.09.2023

  • Almindelig bordsalt kan være en langt billigere variant af pyrolyse-katalysator

    11.09.2023

  • Nyt pulver sikrer et lydløst besøg på toilettet

    11.09.2023

  • Enkelt blodprøve hos egen læge kan anvendes til at vurdere risiko for leversygdom

    11.09.2023

  • Opdateret Covid-19 vaccine er virksom mod den nye variant – Pirola

    06.09.2023

  • Klima- og temperaturtestkamre til test af batterier

    04.09.2023

  • Insekter er et muligt bud på en fremtidig alternativ proteinkilde

    04.09.2023

  • First steel cut til energilager baseret på smeltet hydroxidsalt

    04.09.2023

  • Niels Bohr Bygningen klar til KU – men KU er ikke helt klar til at flytte ind

    31.08.2023

  • Alt for mange mangler jern – men i denne uge er der ekstra opmærksomhed på det oversete stof

    30.08.2023

  • Johann Rudolph Glauber og det Danske Hof

    29.08.2023

Alle nyheder ›

Læs Dansk Kemi online

Annoncering i Dansk Kemi

KONTAKT

TechMedia A/S
Naverland 35
DK - 2600 Glostrup
www.techmedia.dk
Telefon: +45 43 24 26 28
E-mail: info@techmedia.dk
Privatlivspolitik
Cookiepolitik