• Facebook
  • LinkedIn
  • KONTAKT
  • ANNONCERING
  • OM KEMIFOKUS
  • PARTNERLOGIN

KemiFOKUS

Fokus på kemi

  • Analytisk kemi
  • Arbejdsmiljø/Indeklima
  • Biokemi
  • Biologi
  • Bioteknologi
  • Branchenyt
  • Energi
  • Fødevarekemi
  • Historisk kemi
  • Kemiteknik
  • Kemometri
  • Klikkemi
  • Klima og miljø
  • Lovgivning og patenter
  • Medicinalkemi
  • Nanoteknologi
  • Organisk kemi
  • Artikler fra Dansk Kemi

Medicinalkemi01. 01. 2010 | Katrine Meyn

Metaller og neurologiske sygdomme

Medicinalkemi01. 01. 2010 By Katrine Meyn

Årsagen til flere neurodegenerative sygdomme findes i samspillet mellem metalioner og proteiner i nerveceller, og i denne sidste artikel beskrives specifikke proteiner, som er sårbare over for virkningen af ionerne.

Læs originalartiklen her

Artiklen har været bragt i Dansk Kemi nr. 1/2, 2010 og kan læses uden illustrationer, strukturer og ligninger herunder. Se relaterede artikler nederst på siden.

Af GCP-koordinator, B.Sc. (Farmaci) Lene Stevner og professor emeritus, dr.scient. Ole Farver

Det er en spændende tid for koordinationskemikere. De kan lære neurobiologer om metalion- og oxygenkemi og medvirke til at opnå dybere forståelse af de molekylære mekanismer for nogle af de vigtigste neurologiske sygdomme. De anormale biokemiske processer udviser fællestræk: Proteinophobning i hjerneceller og oxidation af væv forårsaget af redoxaktive metalioners koordinering til særlige proteiner, hvorved nervecellernes funktion ophører.
Hermed får overgangsmetaller chancen for at optræde som hovedaktør i et nyt neurovidenskabeligt forskningsområde.

Alzheimers sygdom (AD)
AD er den mest almindelige neurodegenerative sygdom. Den rammer især ældre, men optræder også blandt yngre personer. Nerveceller i hjernen degenererer og proteiner udfældes. Proteiner, der aflejres mellem cellerne, kaldes plaques, og inde i cellerne kaldes de tangles eller sammenfiltringer.
Flere mekanismer synes at medvirke til, at sygdommen opstår. Plaqueophobningen af et b-amyloid peptid (Ab) kan begrænses af katalase, der omdanner H2O2 til O2 og vand. Det tyder på, at peroxid spiller en rolle, og inflammatoriske (betændelseslignende) forandringer i hjernen antyder oxidative angreb. Peroxid og andre reaktive oxygen-specier (ROS) som hydroxylradikalet og superoxidanionen dannes i væv ved katalyse af jern- eller kobberioner. Celler har opbygget et sofistikeret forsvarssystem, der minimerer metallernes skadevirkning. Ab består af et ca. 4 kDa peptid, som proteaser klipper ud af amyloid precursor-proteinet (APP). APP-funktionen kendes ikke med sikkerhed, men sandsynligvis indgår det i metaliontransport ind og ud af celler. Hvordan sygdommen starter er ukendt, men der er en forbindelse mellem aflejring/deponering af Ab-peptidet i hjernebarken, oxidativt stress og neuronal død. Aflejringen af Ab har tidligere været anset som den primære pathogenese, og arveligt betingede ændringer af APP øger mængden af Ab. Længden og sammensætningen af Ab-peptidet har betydning for sygdomsudviklingen. Ab(40) er mest almindeligt, men især ophobning af Ab(42) ses i amyloide aflejringer. Derfor er Ab- deponeringen et oplagt mål for behandling af AD.
Det humane Ab-peptid indeholder tre histidin- (#6, 13, 14) og en tyrosinsidekæde (#10). Hos mus og rotter er tyrosin (Tyr) erstattet med phenylalanin (Phe). EPR-undersøgelser viser at to kobberioner er forbundet med en imidazolbro – i stil med binding af de to metalioner i SOD. Zn2+-ioner udfælder det humane Ab-peptid, mens peptidet hos mus og rotter er upåvirket af zink eller kobber. Det er én årsag til, at der ikke ses amyloid ophobning her. Zn- og Cu-koncentrationerne stiger kraftigt i hjernen hos AD-patienter, ca. med en faktor fem. Også indholdet i plasma er forhøjet, hvilket tyder på, at balancen er generelt påvirket.
Det drejer sig ikke kun om opløselighed. Cu-Ab-komplexet er redoxaktivt, og neurotoksiciteten skyldes sandsynligvis peroxiddannelse. Rækkefølgen af den Cu(II)-reducerende og peroxiddannende effekt af Ab-peptider er Ab(42)human > Ab(40)human >> Ab(40)mus.
Peroxid kan reagere med f.eks. Tyr10 og starte en kædeproces, som fører til sammenvoksning af Ab. I mus og rotters Ab med Phe10 udvikles ikke AD – med mindre de bliver genetisk manipulerede.
Det reducerende substrat, der medvirker til Ab-medieret peroxiddannelse, er sandsynligvis cholesterol, som findes i stor koncentration i hjernen. Cholesterol binder til Cu/Ab, der katalyserer reduktionen af O2 til H2O2. Kobber bindes til Ab(42) med en stabilitetskonstant på 1015 M-1 (ligesom for Cu(II)-SOD), mens den for Ab (40) er 1010 M-1. Derfor er Ab sandsynligvis kobberbundet in vivo og kan spille en afgørende rolle for de strukturelle ændringer, der fører til plaquedannelse.
Opklaringen af mekanismen for den Cu/Ab-katalyserede kovalente krydsbinding og plaquedannelse er afgørende for forståelsen af AD-sygdommens årsag. Udvikling af kobberchelater, der kan modvirke den skadelige redoxkemi, bliver derfor et vigtigt forskningsområde.

Amyotrofisk lateral sclerose (ALS)
ALS er en ubønhørligt fremadskridende sygdom, der skyldes nedbrydning af de muskelstyrende nerver i rygmarv og hjernestamme. Årsagen er ukendt, men både spontane tilfælde og en arvelig form kendes. Hos patienter med arvelig ALS er der påvist mutationer i ét bestemt gen, der koder for enzymet Cu-Zn superoxiddismutase (SOD), men betydningen af det ændrede enzym i ALS-udviklingen er ukendt. Kobberchaperonen (CCS)* leverer metalionerne til SOD. Det er opsigtsvækkende, at en ændring i SOD forvandler antioxidanten til en tikkende bombe, som fremkalder ALS. Et ændret SOD giver oxidative skader med proteinophobninger, idet mutanten sandsynligvis er årsag til andre oxidative stressdefekter. Et af de største paradokser i neurovidenskaben er, at antioxidante enzymer med metalioner i de aktive centre forvandles til prooxidanter. På denne måde risikerer enzymer, som ellers bevarer og beskytter liv, at have den modsatte effekt.
Opdagelsen synes i strid med sund fornuft, men er fundamental for forståelsen af, hvordan ændringer i SOD fører til ALS. Da frie kobberioner har lige så stor katalytisk dismutase-virkning som SOD, er funktionen af SOD at inkorporere kobberionens effekt i enzymet. Så forhindres Fenton-reaktioner* med dannelse af OH-radikaler, men kobberionen i SOD har potentialet til at producere toksiske forbindelser.
De patogent ændrede SOD-former har ikke mistet deres naturlige funktion, når proteinet er fuldt besat med kobber og zink; dog ses en mindre affinitet for zink end i det intakte enzym. SOD-molekyler uden zink er stærkere oxiderende og reduceres af cellulære forbindelser som GSH*. SOD kan donere en enkelt elektron til oxygenmolekylet og danne superoxidanionen, modsat den naturlige SOD-funktion. Superoxid kan reagere med NO og danne det meget aggressive peroxynitrit, der angriber mange aminosyresidekæder. ApoSOD uden metalioner er ikke neurotoksisk; kun den form som alene indeholder kobber fører til udvikling af ALS.

Prionproteiner og kobber
Creutzfeldt-Jakobs sygdom (CJD) er en sjælden neurologisk sygdom, som medfører en hastigt udviklet hukommelsessvækkelse og koordinationsbesvær. Som andre demenssygdomme forekommer den mest hos ældre. I 15% af tilfældene er der tale om en arvelig form.
CJD skyldes ligesom AD amyloid-dannelse i hjernen, men sygdommen er mere aggressiv og desuden smitsom. Et modificeret prionprotein, PrPSc, ophobes i den CJD-angrebne hjerne. Den normale form, PrPC, er et kobberbindende protein med SOD-aktivitet. Ligesom APP-proteinet kan PrPC transportere kobberioner ud af cellen. Den N-terminale ende af PrP er ustruktureret i opløsning, mens den C-terminale ende indeholder 3 a-helix og 2 små b-sheet sektioner.
Den eksakte struktur af PrPSc kendes ikke, men CD-undersøgelser viser en øget b-sheet forekomst. Det er foreslået, at den konformationsændring, som forårsager omdannelsen af PrPC til PrPSc, er kinetisk kontrolleret med en høj aktiveringsenergi, der forhindrer en spontan omlejring.
PrPCs SOD-aktivitet er interessant pga. de neuropatologiske ligheder mellem CJD, AD og ALS. Hvis PrPC og Ab virkelig er fysiologiske SOD-type antioxidanter, kan alle tre sygdomme have én fælles årsag: Nemlig et ødelagt antioxidant protein med et katalytisk kobbercenter. Indtil videre er der kun indirekte evidens for den oxidative neuropatologi i CJD.
De konformationsændringer i PrPC, som fører til de ændrede strukturer, afhænger af Cu- og Zn-chelering. Så alt tyder på, at dannelsen af det ondartede PrPSc-prion skyldes metalionbinding. Udvikling af lægemidler, der stabiliserer PrPC, synes derfor oplagt.

Parkinsons sygdom (PD)
PD er karakteriseret ved muskelstivhed og rysten samt nedsat bevægelighed. Sygdommen kan ikke helbredes, men den kan effektivt holdes nede i mange år med medicin. PD er den mest udbredte neurodegenerative sygdom efter Alzheimers. Cirka én ud af 1.000 danskere har sygdommen.
Hjernen bruger signalstoffet dopamin til kontrol af bevægelse – det dannes og nedbrydes derfor konstant. Ved PD nedsættes produktionen af dopamin, mens nedbrydningen fortsætter uændret, og det giver underskud af signalstoffet. Både rygning, indtagelse af kaffe og alkohol nedsætter risikoen for at blive ramt af PD. Naturen er ikke nødvendigvis politisk korrekt.
Udbrud af PD skyldes destruktion af nerveceller pga. ophobning af a-synuclein (AS)-proteinet. Både jern- og kobberioner i fysiologiske koncentrationer er i stand til at accelerere AS-sammenklumpning, så cellerne mister evnen til at producere dopamin. AS består af 140 aminosyrer i tre forskellige regioner: (i) en amfipatisk N-terminal ende (1-60); (ii) en stærkt hydrofobisk selvaggregerende midterdel (61-95) som er mistænkt for at starte sammenvoksning; (iii) en sur C-terminal ende (96-140).
I den native, monomere tilstand kan proteinet indtage en række konformationer uden en veldefineret sekundær struktur. Men ved vekselvirkning med lipidmembraner undergår det en dramatisk konformationsændring enten til en a-helix-foldning eller (ved tilstedeværelse af metalioner) til en krydsbundet b-konformation med højt organiserede amyloid-agtige fibre. Cu2+ er mere effektiv end Fe3+ til at aktivere sammenkobling af AS, og der findes høje koncentrationer af kobber i PD-patienters spinalvæske. AS-proteinet binder to kobberioner med høj affinitet (K = 107 M-1 – 104 M-1). Den første konstant er stor nok til, at kobber kan bindes til AS under fysiologiske omstændigheder. Kobber(II)ioner katalyserer sammenvoksning af AS ved tilstedeværelse af hydrogenperoxid, og denne oxidative oligomerisering bliver forstærket af Ab-peptidet (jf. AD), der sandsynligvis er ansvarlig for produktion af peroxid eller anden ROS-dannelse. Den kobberinducerede sammenvoksning forhindres, hvis den C-terminale ende skæres af; derimod er Ab-virkningen uafhængig af C-terminalen. To mutationer, i enten Ala30 eller Ala53, er tæt knyttet til udbrud af PD.
Forbavsende nok koordineres den første kobberion til aminosyresidekæder i den N-terminale del og ikke til den negativt ladede C-terminale del. Både CD-, EPR- og NMR-studier har vist, at kobber binder til aminosyrer i områderne 3-9 og 49-52. Hvis His50 modificeres kemisk, mister hele den N-terminale del af proteinet sin evne til at binde kobber. EPR-målingerne viser, at kobber koordineres til 2N og 2O. Det andet kobberbindende center findes i den C-terminale ende af proteinet omkring region (110-140). NMR-målinger viser, at Asp119, Asp121, Asp122 og Glu123 tjener som ligander her. Det er i overensstemmelse med EPR-målinger, der viser, at kobber bindes til 4 O-atomer.
Hvorfor forstærker kobberbinding til AS tendensen til sammenvoksning? Måske forårsager koordinationen konformationsændringen i den N-terminale del af proteinet og en svagere beskyttelse af den amyloid-dannende midterdel. Det understreger, at PD er en kobberion associeret neurodegenerativ lidelse. Mekanismen er endnu engang et oxidativt angreb med hydrogenabstraktion, og der er stærk evidens for en Tyr-medieret kædeproces. Tre af de fire tyrosiner i AS findes i den C-terminale ende. Hermed synes PD nært beslægtet med de andre amyloid-relaterede sygdomme, ALS, CJD og AD og viser, at ændringer i kobberionmetabolismen er et vigtigt element i neurodegenerative sygdomme.

Hvad nu?
Udbrud af neurodegenerative sygdomme skyldes nedbrydning eller omdannelse af særlige proteiner i hjernen. En effektiv indsats mod årsagen til sygdommenes oprindelse gennem studier af de defekte metalloproteiner frem for at behandle virkningen vil på afgørende vis kunne udskyde eller helt forhindre sygdommenes udbrud. Her tænkes især på:
· en styrket forskning og udvikling inden for metalbindende molekyler, der specifikt kan fjerne overskud af kobber uden samtidig at påvirke de livsnødvendige kobberholdige enzymer; f.eks. ved binding til nanopartikler i formuleringer der kan bringe molekylerne over blod-hjerne barrieren.
· udvikling af passende antioxidanter til reduktion af det oxidative stress i hjernen hvor prækliniske studier i cellekulturer allerede er fortaget.
· fortsat udvikling af molekyler der forhindrer misfoldning og sammenklumpning af proteinerne.
Tilsammen vil det føre til en mere rationel og effektiv behandling af de frygtede neurodegenerative sygdomme. En forskning der nødvendigvis lægger op til et tæt samarbejde mellem uorganiske kemikere, biokemikere, neurobiologer og formuleringsfarmaceuter.

Kilder
R.R. Crichton & R.J. Ward: Metal-based neurodegeneration. J. Wiley & Sons, 2006
O. Farver & I. Pecht: Elucidation of electron-transfer pathways in copper and iron proteins by pulse radiolysis experiments, side 1-78. Progress in Inorganic Chemistry. J. Wiley & Sons, 2007
H.R. Hansen & O. Farver: Metals in Medicine: inorganic medicinal chemistry, side 151-172. Textbook of Drug Design and Discovery. Taylor & Francis, 2009
L. Stevner & O. Farver: Kobber på hjernen, Vol. 4, side 18-22 Aktuel Naturvidenskab, 2009

SOD
SOD katalyserer nedbrydningen af superoxidradikalet, O2-. Enzymet indeholder to metalioner, kobber (blå) og zink (grå) som sidder bundet til histidinsidekæder i ”det aktive center”, hvor radikalet forankres og nedbrydes. Resten af proteinet tjener til stabilisering og kontrol. Kun skelettet er vist; her som et bredt blå-grønt bånd. Denne opbygning er en typisk b-sandwichstruktur.

C-terminale

C-terminale ende af Prionproteinet. De fire histidinsidekæder er vist. Selve det a-helix -formede peptidskelet er vist som et mørkerødt bånd.

Biosyntese
Biosyntese af neurotransmittere. Bemærk, at flere af trinene katalyseres af kobberholdige enzymer.
Ab-peptidet ses som et magentabånd, og kun tyrosin-sidekæden på plads #10 (Tyr10) og de tre kobberbindende histidiner er vist. Radikaler som ∙OH eller ∙O2- kan angribe sidekæder på proteiner som f.eks. oxygenatomet (vist med rødt) på Tyr10. Læg mærke til peptidets spiralopbygning; en typisk a-helix-struktur.]

Skrevet i: Medicinalkemi

Seneste nyt fra redaktionen

Hofmeister – nem at anvende, svær at forstå

Artikler fra Dansk KemiFødevarekemiTop23. 06. 2025

Franz Hofmeister opløste æggehvide i vandige saltopløsninger. En artikel fra 1888 beskriver, hvordan nogle ioner får proteiner til at udfælde, mens andre ioner har den modsatte effekt. Fødevarekemien bruger stadig Hofmeister, men langt mere nuanceret. Artiklen har været bragt i Dansk Kemi nr. 3,

Udvinding af fødevareproteiner fra kløvergræs ved membranteknologi

AktueltArtikler fra Dansk KemiFødevarekemi17. 06. 2025

Hvis kløvergræs skal kunne anvendes som ny ressource til udvinding af fødevareproteiner, kan membranteknologi være vejen frem. Artiklen har været bragt i Dansk Kemi nr. 3, 2025 og kan læses uden illustrationer, strukturer eller ligninger herunder(læs originalartiklen her) Af Mette Lübeck, Mads

Trinatriumhexafluo… hvad for noget?

AktueltArtikler fra Dansk KemiHistorisk kemi09. 06. 2025

Artiklen har været bragt i Dansk Kemi nr. 2, 2025 og kan læses uden illustrationer, strukturer eller ligninger herunder(læs originalartiklen her) I år fejrer man internt i IUPAC 20-året for offentliggørelsen af The Red Book (i det følgende blot "RB2005") med anbefalinger vedrørende

Prisen på grisen: Hvad koster oprensning af beskidt CO2?

AktueltArtikler fra Dansk KemiGrøn omstilling02. 06. 2025

Hvor rent er CO2 fra CO2-fangst? Og hvor dyrt er det at oprense CO2? Denne artikel giver indsigt i nogle af udfordringerne ved at implementere en global CO2 infrastruktur. Artiklen har været bragt i Dansk Kemi nr. 2, 2025 og kan læses uden illustrationer, strukturer eller ligninger herunder(læs

Der er brug for lange måleserier af miljøparametre

AktueltArtikler fra Dansk KemiKlima og miljø26. 05. 2025

Kontinuerlige, kvalitetssikrede målinger af kemiske, fysiske og biologiske miljøparametre giver uundværlig information. Det gælder også for Grønland. Artiklen har været bragt i Dansk Kemi nr. 2, 2025 og kan læses uden illustrationer, strukturer eller ligninger herunder(læs originalartiklen

Chemical ionization mass spectrometry in atmospheric studies

AktueltAnalytisk kemiArtikler fra Dansk Kemi19. 05. 2025

Advances in chemical ionization mass spectrometry can improve our understanding of atmospheric composition. Artiklen har været bragt i Dansk Kemi nr. 2, 2025 og kan læses uden illustrationer, strukturer eller ligninger herunder(læs originalartiklen her) Af Varun Kumar, Institut for

Gamle processer, nye muligheder: Nyt kemisk-biologisk koncept til CO2-fangst og omdannelse

AktueltArtikler fra Dansk KemiBioteknologi14. 05. 2025

Oldgamle CO2-ædende mikroorganismer kan fange CO2 direkte fra skorstensrøg og omdanne kulstoffet til grønne molekyler. Artiklen har været bragt i Dansk Kemi nr. 2, 2025 og kan læses uden illustrationer, strukturer eller ligninger herunder(læs originalartiklen her) Af Mads Ujarak Sieborg1 og

Centrotherm clean solutions bliver til Pfeiffer Vacuum+Fab Solutions

AktueltBranchenyt14. 05. 2025

Busch Group annoncerer, at deres brand centrotherm clean solutions bliver en del af Pfeiffer Vacuum+Fab Solutions. Fra september 2025 vil gasreduktionssystemerne til Semicon-industrien, som tidligere blev tilbudt under dette mærke, blive integreret i Pfeiffer-porteføljen og fremover være

I dag får professor Per Halkjær Nielsen Videnskabernes Selskabs Guldmedalje

Branchenyt14. 05. 2025

For blot fjerde gang i dette årtusinde uddeles Videnskabernes Selskabs Guldmedalje. Det sker i dag, hvor bakterieforsker Per Halkjær Nielsen, professor ved Institut for Kemi og Biovidenskab ved Aalborg Universitet, får den fine hæder for sit livsværk og sin holdånd. Han er manden, der kortlægger

Atmosfærisk transport af PFAS til Højarktis

AktueltArtikler fra Dansk KemiKlima og miljø28. 04. 2025

Tilstedeværelsen af PFAS-forbindelser skyldes ikke kun lokale kilder, men de kan langtransporteres i luften til selv meget fjerntliggende arktiske egne. Artiklen har været bragt i Dansk Kemi nr. 2, 2025 og kan læses uden illustrationer, strukturer eller ligninger herunder(læs originalartiklen

Tilmeld Nyhedsbrev

Tilmeld dig til dit online branchemagasin/avis





Få fuld adgang til indlægning af egne pressemeddelelser...
Læs mere her

/Nyheder

  • Busch Vakuumteknik A/S

    MRPC modtager “Innovation in Vacuum Busch Award”

  • DENIOS ApS

    Dette er, hvad der sker, når batterier bryder i brand

  • MD Scientific

    Ny generation af LENS MALS-detektorer

  • Busch Vakuumteknik A/S

    Busch Vacuum Solutions præsenterer den intelligente TYR PLUS kapselblæser

  • Dansk Laborant-Forening/HK

    Laboranter er nysgerrige på ny teknik

  • DENIOS ApS

    Sådan udnytter du den stille periode i sommerferien

  • Busch Vakuumteknik A/S

    Sommer vedligeholdelsestips til din vakuumpumpe: 6 gode anbefalinger

  • DENIOS ApS

    Så er det sidste chance

  • DENIOS ApS

    Sikker tøndehåndtering starter her

  • LABDAYS – Fagmesse for Laboratorieteknik

    LabDays Aarhus 2025 – SOLD OUT

Vis alle nyheder fra vores FOKUSpartnere ›

Seneste Nyheder

  • Hofmeister – nem at anvende, svær at forstå

    23.06.2025

  • Udvinding af fødevareproteiner fra kløvergræs ved membranteknologi

    17.06.2025

  • Trinatriumhexafluo… hvad for noget?

    09.06.2025

  • Prisen på grisen: Hvad koster oprensning af beskidt CO2?

    02.06.2025

  • Der er brug for lange måleserier af miljøparametre

    26.05.2025

  • Chemical ionization mass spectrometry in atmospheric studies

    19.05.2025

  • Gamle processer, nye muligheder: Nyt kemisk-biologisk koncept til CO2-fangst og omdannelse

    14.05.2025

  • Centrotherm clean solutions bliver til Pfeiffer Vacuum+Fab Solutions

    14.05.2025

  • I dag får professor Per Halkjær Nielsen Videnskabernes Selskabs Guldmedalje

    14.05.2025

  • Atmosfærisk transport af PFAS til Højarktis

    28.04.2025

  • Biotek-firma bag fedme-medicin på tabletform har lagt en klar plan om samarbejde eller opkøb

    21.04.2025

  • Dansk virksomhed vil vende produktionen af ammoniak på hovedet – ned i en lille container

    07.04.2025

  • En EU-historie om nomenklatur – og ginseng til hunde, katte og heste!

    01.04.2025

  • Tysk elektrolyseanlæg er som det første i verden blevet integreret direkte i kemisk produktion

    31.03.2025

  • Dansk innovation blander sig i toppen over lande med de fleste patentansøgninger

    31.03.2025

Alle nyheder ›

Læs Dansk Kemi online

Annoncering i Dansk Kemi

KONTAKT

TechMedia A/S
Naverland 35
DK - 2600 Glostrup
www.techmedia.dk
Telefon: +45 43 24 26 28
E-mail: info@techmedia.dk
Privatlivspolitik
Cookiepolitik