Lægemiddelstoffer, som indtages gennem munden, skal kunne passere tarmvæggen. Her findes der membrantransportører, som fragter næringsstoffer fra tarmen til blodet, mens andre transportører pumper giftstoffer den modsatte vej. Molekylære interaktioner mellem lægemiddelstoffer og membrantransportørerne er afgørende for lægemiddelstoffernes biotilgængelighed.
Artiklen har været bragt i Dansk Kemi nr. 6/7, 2008 og kan læses uden illustrationer, strukturer og ligninger herunder. Se relaterede artikler nederst på siden.
Af Luise Kvisgaard Gram PhD-studerende, Diana Højmark Omkvist, PhD-studerende, Mie Larsen, PhD-studerende, Carsten Uhd Nielsen, lektor, Birger Brodin, lektor, Bente Steffansen, lektor, alle Institut for farmaci og Analytisk Kemi
Langt de fleste lægemidler kommer ned i tarmen efter indtagelse gennem munden (se nedenfor). Før lægemidlet kan virke, må det aktive lægemiddelstof først passere tarmvæggen og dernæst blive ført med blodet hen til det ønskede sted i kroppen. Den hastighed, hvormed stoffet når frem, og den andel af dosis, som kommer helt hen til virkningsstedet, angiver et lægemiddelstofs biotilgængelighed. Ved udvikling af nye lægemidler er målet at opnå en høj biotilgængelighed; altså at få mest muligt lægemiddelstof frem til virkningsstedet tilstrækkeligt hurtigt.
Et lægemiddelstofs fysisk-kemiske egenskaber medfører ofte, at det har svært ved at passere tarmvæggen, som er en beskyttelsesbarriere mod uønskede stoffer. Men tarmvæggen har også en anden funktion; nemlig at sende næringsstoffer til blodet. Næringsstoffer bliver optaget fra tarmvæsken via membrantransportører, som sidder i tarmvæggen. Hvis man kan få lægemiddelstoffer til at ligne næringsstoffer, kan transportørerne udnyttes som en smutvej gennem tarmen og dermed bruges til at forøge lægemiddelstoffers biotilgængelighed. I molekylær biofarmaci karakteriseres interaktioner mellem membrantransportører og lægemiddelstoffer med udgangspunkt i basal kemisk, biokemisk og molekylærbiologisk viden, og på den baggrund kan der udvikles lægemiddelstoffer med høj biotilgængelighed.
Smutvej via aminosyretransportøren
PAT1 står for proton-og-aminosyre transportør 1. Transportøren er et protein bestående af 476 aminosyrer, og den findes bl.a. i tarmvæggen. Proteinet danner en slags lomme, hvori frie aminosyrer fra føden kan bindes. I bindingslommen er der kun plads til en enkelt aminosyre, og denne aminosyre skal være neutralt ladet og have en bestemt struktur. Derfor er det kun aminosyrer som glycin, prolin, alanin og tryptofan, som kan glide ind i lommen.
Når fx glycin bevæger sig ind i lommen og bindes, ændrer PAT1 facon, og via strukturændringen fragtes glycin gennem tarmbarrieren og ind i kroppens blodbane. Nogle signalstoffer og lægemiddelstoffer ligner glycin, alanin og prolin så meget, at de kan bindes i lommen og dermed benytte transportøren. På denne måde optages neurotransmitteren GABA, antibiotika som D-cycloserin samt en gruppe lægemiddelstoffer til behandling af kræft. Ved hjælp af PAT1 kan disse stoffer passere tarmvæggen, så de bliver sendt rundt med blodet til det sted i kroppen, hvor der er brug for dem.
Designerdrugs til peptidtransportøren
Op mod halvdelen af den mængde protein, vi indtager gennem føden, optages som di- eller tripeptider, som er små kæder med to eller tre aminosyrer. Hovedparten af optaget sker gennem den proton-afhængige peptidtransportør, PEPT1. Der findes 8400 forskellige kombinationer af di- og tripeptider, og det formodes, at PEPT1 kan transportere stort set dem alle sammen. PEPT1 transporterer også lægemiddelstoffer, fx ACE-inhibitorer til behandling af forhøjet blodtryk samt visse antibiotika og antivirale lægemiddelstoffer.
For at opnå transport er det ofte nødvendigt at modificere lægemiddelstofferne. Et eksempel er det antivirale stof ganciclovir, som bruges til at behandle herpesinfektioner forårsaget af cytomegalovirus. Ganciclovir bliver ikke optaget via en transportør, og det har en lav biotilgængelighed på kun 6 procent; resten af lægemiddelstoffet går til spilde. Valganciclovir er en kemisk modifikation af ganciclovir, hvor der er sat en aminosyre på molekylet. Denne lille ændring af strukturen medfører, at lægemiddelstoffet nu bliver optaget gennem PEPT1, og det medfører, at biotilgængeligheden tidobles til 60 procent (se ovenfor).
At peptidtransportøren er i stand til at transportere mange stoffer, herunder kendte lægemiddelstoffer, gør den meget interessant i forhold til udvikling af nye lægemidler. På FARMA arbejder vi på at designe lægemiddelstoffer, som accepteres af transportøren, for på den måde at øge stoffernes biotilgængelighed.
Konkurrence og bivirkninger
I tarmen findes også membrantransportøren BCRP, som er en af kroppens beskyttelsesmekanismer mod skadelige stoffer. BCRP er en udsmidningstransportør, fordi den ekspederer specifikke stoffer tilbage til tarmen fra blodet. Fx forhindrer transportøren, at visse kræftfremkaldende stoffer bliver optaget i kroppen. Det gælder bl.a. for PhIP; et kræftfremkaldende stof, som dannes, når kød grilles eller steges kraftigt.
BCRP fjerner ikke kun skadelige stoffer fra blodet, men forhindrer også nogle lægemiddelstoffer i at blive optaget i kroppen. Absorptionen af lægemiddelstoffet glibenclamid bliver eksempelvis modvirket af BCRP. Glibenclamid bruges af patienter med sukkersyge for at sænke blodsukkeret. Heldigvis er der i tarmen en optagstransportør, OATP-B, som fragter hormonstoffer ind i blodet, og OATP-B kan også transportere glibenclamid. Derfor er biotilgængeligheden af glibenclamid alligevel så stor, at lægemiddelstoffet kan anvendes til behandling af sukkersyge (se figuren til højre).
En transportør kan kun flytte et vist antal molekyler ad gangen, og det forhold kan ændre biotilgængeligheden af et lægemiddelstof, hvis der er konkurrence om transportøren. Når BCRP-transportøren for eksempel er optaget af PhIP, kan den ikke samtidigt smide glibenclamid ud fra blodbanen (se figuren til højre). Derved optages mere glibenclamid, og sukkersygepatienten vil få en højere dosis af glibenclamid end ellers, hvilket resulterer i, at blodsukkeret bliver for lavt. Det er således vigtigt at vide, om lægemiddelstoffer er substrater for transportører, da dette kan have stor indflydelse på stoffernes biotilgængelighed samt for mulige bivirkninger forårsaget af vekselvirkninger med levnedsmidler eller andre lægemiddelstoffer.
Lægemiddelstoffets skæbne i kroppen
Som de ovenstående eksempler viser, kan membrantransportører i tarmen have stor indflydelse på absorptionen og biotilgængeligheden af lægemiddelstoffer. Lægemiddelstoffets skæbne i kroppen opdeles ofte i fire faser (ADME), der beskriver kroppens måde at håndtere lægemiddelstoffer på.
Absorption af lægemiddelstoffet er den første fase, og her optages lægemiddelstoffet i blodet. Efter absorptionen fordeles lægemiddelstoffet via blodet til kroppens organer og væv, hvilket kaldes distribution. Distribution kan fx være til hjerte, hjerne, muskler eller fedtvæv. I den tredje fase kan lægemiddelstoffet blive metaboliseret i kroppen, dvs. nedbrudt eller kemisk modificeret via enzymer, hvilket ofte foregår i leveren. Eliminationen er den sidste fase, hvor lægemiddelstoffet og dets metabolitter udskilles fra kroppen.
Transportører kan være involveret i alle ADME-faser og kan have stor indflydelse på et lægemiddelstofs skæbne. Forskning inden for membrantransportører er derfor vigtig for at kunne beskrive lægemiddelstoffers ADME-egenskaber og dermed for at udvikle nye lægemiddelstoffer med høj biotilgængelighed. Samlet set kan kendskabet til membrantransportører være med til at sikre en for patienten optimal og sikker anvendelse af medicin.
Kilde: Lægemiddelforskning 2007, FARMA
Molekylær biofarmaci:
I molekylær biofarmaci karakteriseres vekselvirkninger mellem membrantransportører og lægemiddelstoffer med udgangspunkt i basal kemisk, biokemisk og molekylærbiologisk viden.
Biotilgængelighed:
Biotilgængelighed er et mål for hastigheden og den andel af det indtagne lægemiddelstof, der faktisk kommer frem til virkningsstedet
Membrantransportører:
I tarmvæggen findes membrantransportører, der kan transportere næringsstoffer og visse lægemiddelstoffer fra tarmen og over i blodbanen og visa versa.
ADME beskriver lægemiddelstoffets skæbne i kroppen:
Absorption: Optag af lægemiddelstoffet fra applikationssted til blodet. Distribution: Fordeling af lægemiddelstoffet til forskellige væv. Metabolisme: Omdannelse og nedbrydning af lægemiddelstoffet. Elimination: Udskillelse af lægemiddelstoffet og nedbrydningsprodukter.
