Her gives en gennemgang i praktisk toksikologisk og regulatorisk datasøgning. Tanken er at videregive gavnlige tips om, hvordan man kan komme videre og indhente de data, man behøver i forbindelse med toksikologisk vurdering af et stof.
Artiklen er bragt i Dansk Kemi nr. 5, 2017, side 29-31
Af cheftoksikolog Poul Bo Larsen og seniortoksikolog Brian Svend Nielsen, Afdeling for Miljø og Toksikologi, DHI
På Afdeling for Miljø og Toksikologi, DHI er vi af vores kunder og i forbindelse med vores toksikologi- og kemikaliekurser ofte blevet spurgt om, hvordan man på en praktisk måde kan identificere/finde toksikologiske data for et stof samt regulering tilknyttet stoffet.
Et kemisk stofs toksikologiske egenskaber, samt lovgivning og regulering hænger i stor udstrækning sammen, da et stofs besiddelse af særligt farlige egenskaber typisk udmønter sig i strengere regulering inden for en række anvendelsesområder. Dette kunne f.eks. være anvendelsen som industrikemikalie, i kosmetik, i medicinsk udstyr, i biocider og pesticider, levnedsmidler m.m. Der kan således ofte være god grund til, ud over at søge data mht. de toksikologiske egenskaber, også at skabe et overblik over, hvilke reguleringer stoffet evt. er underlagt.
Dette kan f.eks. være i forbindelse med virksomhedernes behov (- og lovgivningens krav) for sikkerheds- og risikovurderinger af deres produkter. Eller det kan være behovet for at sikre, at de stoffer der anvendes i produktionsprocesserne eller i produkterne ikke besidder særlige problematiske egenskaber, der kan betyde særlige lovgivningsmæssige krav eller begrænsninger for anvendelsen.
Denne artikel beskriver ganske kort web-baserede informationssøgningsstrategier, og hvilke kilder vi ofte anvender i vores arbejde for hurtigt at opnå den relevante toksikologiske og lovgivningsmæssige viden om et givent kemikalie.
Artiklen henvender sig, udover ansatte i virksomheder, også til ansatte på læreanstalter, universiteter, myndigheder o.a., der hurtigt vil opnå et overblik over et kemisk stofs toksikologiske egenskaber og/eller særlige lovgivningsmæssige krav.
Forskellige formål med søgning af data
Søgning og vidensindsamling kan som ovenfor beskrevet have forskelligartede formål, og søgningen bør selvfølgelig i videst muligt omfang fokuseres på de oplysninger, der tilgodeser ens formål. Det kan f.eks. være relevant at søge data for:
– at udføre risikovurdering/sikkerhedsvurdering af de kemiske stoffer, der anvendes i produktionsprocesser.
– at vurdere, om et stof anvendt i et produkt eller anvendt under en produktionsproces er underlagt særlige begrænsninger, det kan være som følge af krav i REACH-reguleringen eller krav i reguleringen af kosmetik eller medicinsk udstyr.
– at foretage en toksikologisk screening, når man ønsker at substituere særligt farlige eller uønskede stoffer i en produktion eller i et produkt med mindre problematiske stoffer, eller når man i en udviklingsfase for et produkt (eller i en produktionsproces) kan vælge mellem flere forskellige stoffer.
– endelig er det også vigtigt for videre anvendelse af stoffet at have undersøgt, i hvilken udstrækning stoffet er reguleret nationalt og globalt, eller om stoffet optræder på lister over stoffer med problematiske effekter, og om der evt. kan forventes strengere regulering for stoffet.
Praktisk søgestrategi
Man vil ofte have fordel af at foretage en søgning, hvor der opnås en mere bred oversigt over stoffet, dets toksikologiske egenskaber og dets regulering, inden man evt. fortsætter med en mere specialiseret søgning for detailviden. En samlet viden om et kemisk stofs toksikologiske profil og egenskaber giver ofte et overblik, man kan drage nytte af i den videre vurdering/arbejde med stoffet, og det kan ikke mindst sikre, at man ikke har overset eventuelle uheldige egenskaber ved kemikaliet. Typisk vil sådan en top-down tilgang også sikre, at man ikke overser nyere ekspertvurderinger eller myndighedsvurderinger af stoffet. Hvis man finder god oversigtslitteratur eller ekspertvurderinger, er det ofte ikke nødvendigt at fortsætte med mere detaljerede søgninger, da oplysningerne fra ekspertvurderinger kan give de svar, man ønsker, samtidig med at der opnås en opdateret referenceliste for stoffet.
Udgangspunktet i en datasøgning er i første omgang typisk stofnavnet, men da et stof kan have mange forskellige navne alt efter forskellige navngivningsregler, og da der ofte også kan anvendes forskellige trivialnavne, er det som regel mest nyttigt og mest entydigt at foretage søgningerne med udgangspunkt i stoffets CAS-nr. (Chemical Abstract Service no). Hvis stoffets CAS-nr. ikke kendes, kan det ofte findes via søgning på stofnavnet (stofnavnene) på f.eks. google eller på ChemIDplus, der ligger under Toxnet-databasen (se senere).
Nedenfor listes i to bokse en række af de forskellige typer af online databaser/opslagsværker, vi oftest anvender i forbindelse med datasøgninger, og der gives kortfattede råd om søgeord/-strategi. Databaserne i boksene er inddelt efter, om man primært ønsker en regulatorisk tilgang eller en toksikologisk effekt- og risikovurderingstilgang. Opdelingen skal dog tages med et vist forbehold, da de forskellige informationskilder og databaser rent indholdsmæssigt godt kan lappe ind over begge områder.
Faktaboks 1
Databaser med regulering
EU’s Kemikalieagentur ECHA’s website; klassificering, kandidatlisten, godkendelseslisten og anvendelsesbegrænser:
– Fareklassificering
https://echa.europa.eu/information-on-chemicals/cl-inventory-database – fareklassificeringer for over 124.000 stoffer, heraf over 4.200 stoffer med harmoniseret EU-klassificering.
– REACH kandidatliste
https://echa.europa.eu/candidate-list-table – kandidatliste med 173 stoffer (p.t.) udpeget som et SVHC-stof (Substance of Very High Concern), dvs. stofferne kan være på vej mod at blive forbudt og omfattet af godkendelsesordningen.
– Godkendelsesordningen
https://echa.europa.eu/addressing-chemicals-of-concern/authorisation/recommendation-for-inclusion-in-the-authorisation-list/authorisation-list – 31 stoffer (p.t.) der er på godkendelseslisten. Dvs. stofferne er forbudt at anvende, med mindre der søges om specifikke anvendelser og opnås tilladelse til dette.
Miljøstyrelsen kemikalie- og kosmetikområdet:
http://mst.dk/virksomhed-myndighed/kemikalier/
Miljøstyrelsen biocider og pesticider:
http://mst.dk/virksomhed-myndighed/bekaempelsesmidler/
Subsport (Substitution Support Portal)
http://www.subsport.eu/listoflists – omfatter bl.a. stoffers særlige regulering inden for EU samt underlæggelse af internationale aftaler samt angivelse af, om stoffer er optaget på diverse nationale lister eller NGO-lister over betænkelige kemiske stoffer.
Grænseværdier
Miljøstyrelsens toksikologisk baserede grænseværdier i luft, jord, drikkevand
http://mst.dk/virksomhed-myndighed/kemikalier/graensevaerdier-og-kvalitetskriterier/
– der er udover angivelse af grænseværdier udarbejdet detaljerede toksikologiske baggrundsdokumenter, der beskriver stoffernes toksikologi og beregningen af grænseværdien.
WHO’s anbefalede grænseværdier i luft og drikkevand
http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/44584/1/9789241548151_eng.pdf – angiver anbefalede grænseværdier i drikkevand for ca. 120 stoffer samt resumé og referencer til de toksikologiske baggrundsvurderinger. http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0005/74732/E71922.pdf – angiver anbefalede grænseværdier i luft for 17 organiske forbindelser og 10 metaller og indeholder desuden de toksikologiske baggrundsvurderinger.
Kosmetikforordningen
http://eur-lex.europa.eu/legal-content/en/TXT/PDF/?uri=CELEX:02009R1223-20150818&qid=1414749772665&from=EN – den gældende kosmetikforordning omfatter annexer med anvendelsesbegrænsninger og grænseværdier for kemiske indholdsstoffer.
CosIng, EU Kommissionens database
http://ec.europa.eu/growth/tools-databases/cosing/index.cfm?fuseaction=search.simple – indeholder INCI-navn (International Nomenclature of Cosmetic Ingredient), stoffunktion, stofspecifikke regler angivet i kosmetikforordningen, samt SCCS-vurderinger (se senere) af stoffet.
EMEA guideline residual solvent in medicines
http://www.gmp-compliance.org/guidemgr/files/wc500104258.pdf – lister med tolerable eksponeringsniveauer (PDE-værdier) for kemiske opløsningsmidler i lægemidler (også relevant for medicinsk udstyr).
[FAKTABOKS1 slut:]
Som angivet i faktaboks 1 må kemikalieagenturets hjemmeside anses for at være helt central for den regulatoriske datasøgning. Her behøver man ikke nødvendigvis at gå ind via de ovenfor anviste link, idet man ved indtastning af stoffets CAS-nr. (eller stofnavn) på startsiden (https://echa.europa.eu/) kan få et samlet overblik over stoffets regulering samt henvisning til toksikologiske data i REACH-registreringen. Her gives et eksempel, hvor CAS-nr. for trichlorethylen indtastes.
Herefter optræder det tilhørende stofnavn (her trichloroethylen) og ved at klikke på navnet, fås et samlet overblik over data for stoffet og dets regulering mht. klassificering, angivelse som kandidatlistestof, dvs. SVHC (Substances of very high concern), optræden på godkendelseslisten, anvendelsesbegrænsninger under REACH (Annex XIV) samt status for øvrige igangværende tiltag for stoffet. Endvidere kan man gå direkte ind i stoffets registrering og se en mængde indrapporterede data, herunder de toksikologiske data.
Faktaboks 2
Databaser med ekspertvurderinger
WHO/International Programme on Chemical Safety (IPCS)
http://www.inchem.org/
– ved søgning på denne side gives link til bl.a. følgende ekspertvurderinger:
– WHO/IPCS monografier: EHC (Environmental Health Criteria) dokumenter og CICAD-dokumenter, der omfatter flere hundreder grundige baggrundsvurderinger af kemiske stoffer.
– WHO/ IARC-monografier: baggrundsvurderinger og cancerklassificering af ekspertgrupper under IARC (International Agency for Research on Cancer) af mange hundreder stoffer. Kan også søges på http://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/PDFs/index.php.
– WHO/ JECFA-vurderinger: baggrundsvurderinger, fødevaretilsætningsstoffer (ca. tusinde stoffer).
– WHO/ JMPR-vurderinger: baggrundsvurdering af pesticider (over tusind).
– OECD Screening Information DataSet (SIDS) High Production Volume Chemicals:
OECD-vurderinger af toksikologiske data for mange hundreder stoffer. Dog bedre søgemuligheder på http://webnet.oecd.org/hpv/ui/Search.aspx.
US EPA (den amerikanske miljøstyrelse)
https://cfpub.epa.gov/ncea/iris2/atoz.cfm – US EPA IRIS-database med vurderinger af mange hundreder af stoffer og beregning af tolerable eksponeringsniveauer.
ATSDR; U.S. Department of Health and Human Services
https://www.atsdr.cdc.gov/toxprofiles/index.asp – toksikologiske monografier af mange hundreder af stoffer foretaget af Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR). Relevante rapporter kan også nemt søges ved at foretage web-søgning med stofnavn eller CAS-nr. koblet med ”toxicological profile”.
SCOEL, The Scientific Committee on Occupational Exposure Limits http://ec.europa.eu/social/keyDocuments.jsp?type=0&policyArea=82&subCategory=153&country=0&year=0&advSearchKey=recommendation&mode=advancedSubmit&langId=en – toksikologiske baggrundsvurderinger for fastsættelse af grænseværdier i arbejdsmiljøet (ca. 170 stoffer) fra den europæiske grænseværdikomité SCOEL.
MAK-Kommission
http://onlinelibrary.wiley.com/book/10.1002/3527600418/topics – toksikologiske baggrundsvurderinger for fastsættelse af grænseværdier i arbejdsmiljøet. Omfatter mange hundreder stoffer vurderet af den tyske MAK-Kommission (MAK = Maximale Arbeitsplatz-Konzentrationen).
EU’s videnskabelige komiteer og ekspertgrupper
Komiteerne og ekspertgrupperne nedenfor udarbejder vurderinger (opinions) for anvendelse af og udsættelse for kemiske stoffer i forbindelse med en lang række anvendelsesområder (kemiske stoffer i industrien, forbrugerprodukter, kosmetik, medicinsk udstyr, fødevarer etc.). Deres toksikologiske vurderinger af stofferne er særdeles omfattende, og er det videnskabelige grundlag for EU-reguleringen. Man opnår nemmest tilgang til relevante rapporter (opinions) ved at foretage en websøgning på stofnavn eller CAS-nr. koblet med ordet ”opinion” og evt. suppleret med komiteernes forkortelse.
– EFSA, European Food Safety Authority
http://www.efsa.europa.eu/en/publications/efsajournal.htm
og ikke mindst den helt nye database:
https://dwh.efsa.europa.eu/bi/asp/Main.aspx?rwtrep=400
(indeholder ekspertvurdering for over 4.300 stoffer, relevante inden for fødevareområdet).
– SCCS, Scientific Committee on Consumer Safety (e.g. cosmetics) http://ec.europa.eu/health/scientific_committees/consumer_safety/opinions/index_en.htm.
– SCENIHR*, Scientific Committee on Emerging and Newly Identified Health Risks http://ec.europa.eu/health/scientific_committees/emerging/opinions/index_en.htm.
– SCHER*, Scientific Committee on Health and Environmental Risks http://ec.europa.eu/health/scientific_committees/environmental_risks/opinions_en.
* SCENIHR og SCHER er for nylig slået sammen i komiteen: SCHEER (Scientific Committee on Health, Environmental and Emerging Risks).
– RAC, Risk Assessment Committee, ECHA
https://echa.europa.eu/about-us/who-we-are/committee-for-risk-assessment.
– EU’s risikovurderinger af højtonnage kemikalier:
https://echa.europa.eu/da/information-on-chemicals/information-from-existing-substances-regulation omfatter 141 stoffer vurderet under EU’s tidligere risikovurderingsprogram frem til 2011.
Cosmetic Ingredient Review (CIR)
http://www.cir-safety.org/ingredients – indeholder toksikologiske vurderinger og sikkerhedsvurderinger af mange hundreder/tusinder indholdsstoffer i kosmetik.
FAKTABOKS 2 slut
Udover ovenstående skal TOXNET-databasen også nævnes. Det er en indgang til flere forskellige databaser, der kan søges på samtidig: http://toxnet.nlm.nih.gov/
Toxnet indeholder bl.a.:
– ChemIDplus: kemisk ID, struktur, fysisk kemiske data, akut giftighed.
– HSDB, Hazardous Substances Data Bank: alt i en database vedr. toksikologiske data og regulering etc, omfatter ca. 5.000 stoffer.
– IRIS (Integrated Risk Information System) (beskrevet under databaser med ekspertvurderinger).
– Toxline database med toksikologisk originallitteratur.
Almindelig web-baseret søgning
Endelig skal det anføres, at almindelig web-baseret søgning på f.eks. google ved anvendelse af det engelske stofnavn eller CAS-nr. kombineret med et eller flere af ordene ”toxicology”, ”toxicological profile”, ”risk assessment”, ”safety assessment”, ”opinion” ofte vil medføre hits, der vil give en ganske god indgang til stoffet og den videre søgning.
Når alt glipper…
Selvom man synes, man har søgt alle steder, kan man dog også komme ud for, at data ikke er til at opdrive på et stof. I den sammenhæng kan følgende metoder/værktøjer anbefales:
– read-across
– (Q)SAR; (kvantitativ) struktur aktivitetsrelationer.
Read-across: Hvis man ingen data har på sit stof, kan man prøve at se, om man kan skaffe data på nært beslægtede stoffer. Inden for en homolog række af organiske forbindelser, f.eks. alkoholer eller akrylater, kan man således søge at finde data for tilsvarende alkoholer eller akrylater med et ekstra og/eller et mindre C-atom i den kemiske struktur. Man foretager således read-across med data fra de nært beslægtede stoffer til sit eget stof for de enkelte effektområder. Denne tilgang kan i nogle tilfælde hjælpe med til at lave en fyldestgående vurdering af et stof.
QSAR: En anden mulighed, eller en supplerende mulighed, er at anvende QSAR-modeller til at forudsige egenskaberne af ens stof p.b.a. af det kemiske stofs struktur. Nedenfor henvises til enkelte meget brugervenlige og gratis værktøjer, hvor man kan få angivet forudsigelser/ prædiktioner om effekterne af ens stof:
– Danish QSAR database
http://qsardb.food.dtu.dk/database/index.html -fysisk-kemiske data, toksikologiske og økotoksikologiske data
– Toxtree
https://sourceforge.net/projects/toxtree/
– VEGA
http://www.vega-qsar.eu/
Derudover kan man avende OECD’s QSAR Toolbox, der samtidig er en database med toksikologiske data, herunder de toksikologiske data, der indrapporteres i REACH-registreringerne. Med dette værktøj har man mange muligheder, men anvendelsen kræver en del træning og evt. kurser, da det er et ekspertbaseret værktøj med lav grad af brugervenlighed – http://www.oecd.org/chemicalsafety/risk-assessment/theoecdqsartoolbox.htm.
Afslutning
Listen over de anførte hjemmesider og databaser er angivet ud fra et subjektivt valg og skal derfor ikke ses som en fuldstændig og dækkende samling. Fremfor at søge at præsentere et komplet billede har vores mål været at give en praktisk tilgang til emnet, som mange forhåbentlig kan få glæde af – god jagt!
Der henvises til artiklen i elektronisk form, hvor de anførte links kan aktiveres.
