Overgangsmetallerne har været centrale i udviklingen af den organiske kemi i slutningen af det 20. århundrede. Det vigtigste metal er palladium, som med sin evne til at katalysere dannelsen af nye carbon-carbon-bindinger har åbnet helt nye muligheder for syntesekemikerne.
Artiklen har været bragt i Dansk Kemi nr. 9, 2006. Teksten kan desuden læses uden illustrationer, strukturer og ligninger herunder. Se relaterede artikler nederst på siden.
Af Uffe V. Mentzel, cand.polyt., David Tanner, ph.d. og Janne E. Tønder, ph.d., Kemisk Institut, DTU
Gennem de sidste 30 år har opdagelsen af de palladiumkatalyserede krydskoblinger ændret og forbedret den organiske syntese, idet de har gjort det muligt at koble funktionaliserede arylgrupper med andre aryler, alkyner, alkener og i løbet af de sidste par år også alkylgrupper.
De første palladiumkatalyserede krydskoblingsreaktioner blev rapporteret i starten af 1970’erne, og i løbet af de følgende år arbejdede mange forskningsgrupper med krydskoblingerne, hvilket resulterede i udviklingen af reaktioner med forskellige organometalliske forbindelser (indeholdende Al, B, Mg, Sn, Zn og Zr) som koblingspartnere i den palladiumkatalyserede proces (se figur 1) [1]. I dag er de mest udbredte krydskoblinger Suzuki (B), Stille (Sn), Negishi (Zn) og Kumada (Mg). Her gennemgås den generelle mekanisme for palladiumkatalyserede krydskoblinger, og i to efterfølgende artikler beskrives Suzuki- og Stille-reaktionerne mere detaljeret, da disse krydskoblinger tolererer tilstedeværelsen af mange funktionelle grupper, og derfor er de hyppigst anvendte reaktioner.
Palladium og dets ligander
Den aktive katalysator består af palladium i oxidationstrinnet 0 kombineret med et varierende antal ligander. Palladiumkatalysatoren kan dannes fra mange forskellige kilder. Af disse er Pd(PPh3)4 mest brugt, men Pd2(dba)3, PdCl2(PPh3)2 og Pd(OAc)2 plus en phosphinligand er i nogle tilfælde mere effektive [4]. I de to sidstnævnte palladiumforbindelser er palladium i oxidationstrin II og skal reduceres til det katalytisk aktive Pd(0), før reaktionen kan finde sted. Dette gøres typisk in situ, enten af et tilsat reduktionsmiddel eller af andre komponenter der findes i opløsningen.
Palladium(II) reduceres bl.a. nemt og hurtigt af phosphiner (figur 2) [5], hvilket man skal være opmærksom på, når mængden af tilsat phosphinligand fastsættes. Palladium(II) kan også reduceres til Pd(0) af en lang række andre stoffer såsom aminbaser, alkener, organometalliske forbindelser og vandig base.
Som nævnt skal palladium kombineres med ligander for at danne den aktive katalysator. Af de mange forskellige ligander der kan bruges, er phosphiner de mest udbredte [2]. Phosphiner er neutrale ligander, der donerer to elektroner hver til palladium, hvorved elektrontætheden på palladium øges. Den mest udbredte phosphinligand er PPh3, men der findes en række andre kommercielt tilgængelige ligander, som kan være mere effektive. I figur 3 er der vist en række eksempler på phosphinligander, som er velegnede til forskellige krydskoblinger.
Der er udført en række forsøg [2], hvor liganderne 1 og 2 sammenlignes med andre ligander, og det har vist sig, at de er de mest effektive ligander til Suzukikobling af arylhalogenider. De er begge kommercielt tilgængelige, men kan også nemt fremstilles i ét syntesetrin med højt udbytte [2]. Biphenylgruppen på liganderne er med til at stabilisere palladiumkomplekset, idet der antages at være interaktion mellem p-systemet og d-orbitalerne på palladium. Der findes også en række bidentate phosphinligander (ligander med to phosphoratomer), som kan benyttes til krydskobling. Et eksempel herpå er dppf (1,1’-bis-(diphenylphosphin)ferrocen) vist på figur 3.
Denne ligand er effektiv ved flere forskellige krydskoblinger, specielt Kumadakoblingen. PtBu3 er en meget aktiv ligand, som kan anvendes til krydskoblinger, hvor den ekstra aktivitet er nødvendig for at få reaktionen til at forløbe. Grundet sin store følsomhed over for fugt og ilt er PtBu3 også tilgængelig som opløsning.
Hvordan foregår krydskoblingen?
Den generelle mekanisme for palladiumkatalyserede krydskoblinger mellem en organometallisk arylforbindelse og et arylhalogenid (eller en arylgruppe med en anden god »leaving group« – triflat, tosylat, phosphat) er vist på figur 4. Mekanismen består af fire overordnede trin; Det første trin er den oxidative addition af arylhalogenidet til palladium, hvilket umiddelbart danner cis-komplekset, som dog hurtigt isomeriserer til trans-komplekset med palladium i oxidationstrin II [1]. Det næste trin er transmetalleringen, som kan betragtes som et nukleofilt angreb af den organometalliske forbindelse under dannelse af diarylpalladium(II) og MX. En trans-cis-isomerisering er nu nødvendig, for at den reduktive elimination kan foregå, da denne kun kan ske fra cis-komplekset. Ved den reduktive elimination dannes produktet (Ar-Ar’), katalysatoren gendannes, og den katalytiske cyklus kan begynde forfra.
Reaktiviteten i den oxidative addition er afhængig af de elektroniske forhold i arylhalogenidet, idet reaktiviteten aftager i rækkefølgen ArI >ArOTf >ArBr >>ArCl [4].
Det betyder, at transmetalleringen ofte er det hastighedsbestemmende trin for de meget reaktive aryliodider og triflater, hvorimod det kan det være den oxidative addition, der er den begrænsende faktor for de mindre reaktive arylbromider og chlorider.
Da transmetalleringen som nævnt kan betragtes som et nukleofilt angreb af den metalorganiske forbindelse på palladium(II), vil denne reaktion forløbe hurtigst for elektronrige forbindelser.
Dvs. at når man planlægger sin syntesesekvens, bør den mest elektronfattige komponent være arylhalidet (ArX) og den mest elektronrige komponent den organometalliske forbindelse (MAr’). Da dette ikke altid er muligt, kan det være nødvendigt at bruge mere aktive ligander (som f.eks. PBu3 eller PtBu3), hvis den oxidative addition eller transmetalleringen ikke forløber hurtigt nok.
Hvordan ser palladiumkomplekset ud i opløsning?
Et meget debatteret emne i udredningen af mekanismen for palladiumkatalyserede reaktioner er antallet af ligander på palladium før den oxidative addition. Tidligere har man bekendt sig til 18-elektronsreglen, hvor palladium(0) i et stabilt, ikke-reaktivt kompleks skal være omgivet af sine egne 10 d-elektroner sammen med 8 elektroner fra ligander, solvent eller andre forbindelser i reaktionsblandingen. Dette kompleks med 18 elektroner kan dog ikke deltage i den oxidative addition, da det kræver, at komplekset først afgiver 2 ligander. Hidtil har man antaget, at palladium(0) i opløsning eksisterer i en ligevægt mellem det førnævnte 18-elektronskompleks (PdL4) og et trigonalt 16-elektronskompleks (PdL3, figur 5). Det blev ligeledes antaget, at dette 16-elektronskompleks var i ligevægt med den mindre stabile, men aktive katalysator, som er et lineært kompleks med kun to bundne ligander (PdL2, figur 5).
Nye resultater viser derimod, at det lineære 14-elektrons-palladiumkompleks med 2 bundne ligander faktisk er mere stabilt end komplekset med 3 ligander, og at det derfor sandsynligvis er den foretrukne form i opløsning [6]. Det understøttes af en ny teori (12-elektronsreglen), der går på at p-orbitalerne fra palladium ikke anvendes til ligandbindinger i komplekserne, og at det derfor kun er en s- og fem d-orbitaler (dvs. totalt 12 elektroner), der anvendes i almindelige bindinger i den fulde valensskal. Når der så bindes flere ligander, sker det vha. omega (w)-bindinger. Bindinger der består af 3 atomcentre og 4 elektroner (»3-center-4-electron bond«) [7]. Det lineære kompleks med 2 bundne ligander kan derfor anses som en favorabel hypervalent tilstand stabiliseret af resonans.
Disse teoretiske uenigheder kan synes langt fra virkeligheden i laboratoriet, men i de kommende år vil vi være vidne til at det udvidede kendskab til mekanismerne for den palladiumkatalyserede krydskobling fører til udviklingen af endnu bedre palladiumkatalysatorer, som er specifikke for lige præcis de reaktioner, vi ønsker at anvende dem til.
Referencer
1. Negishi, E. Handbook of organopalladium chemistry for organic synthesis; 1st ed.; 2002.
2. Wolfe, J. P.; Singer, R. A.; Yang, B. H.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 9550.
3. Bonnet, V.; Mongin, F.; Trécourt, F.; Quéguiner, G.; Knochel, P. Tetrahedron 2002, 58, 4429.
4. Miyaura, N.;Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457.
5. Hegedus, L. S. Transition metals in the synthesis of complex organic molecules; University Science Books: Sausalito,
California, 1999.
6. Ahlquist, M.; Fristrup, P.; Tanner, D.; Norrby, P.-O. Organometallics 2006, 25, 2066.
7. Weinhold, F.; Landis, C. Valency and bonding: a natural bond orbital donor-acceptor perspective; Cambridge Univer-
sity Press: 2005.
Figur 1. Generel krydskoblingsreaktion. X er halogen eller en anden god »leaving group« og M er et metal som f.eks. B, Mg, Zn eller Sn.
Figur 2. Mekanisme for aktivering af Pd(OAc)2 med PPh3. Det første trin i mekanismen er en ligandudskiftning, hvorefter acetationen bindes til en positivt ladet phosphinligand, som er meget reaktiv over for ilt. Palladium(II) reduceres via en reduktiv elimination, hvor der dannes triphenylphosphinoxid (PPh3O) og eddikesyreanhydrid som biprodukter.
Figur 3. Fem phosphinligander, der kan bruges til krydskobling:2,3 triphenylphosphin (PPh3), 2-(dicyklohexylphosphin)biphenyl (1) og 2-(di-t-butylphosphin)biphenyl (2), 1,1’-(diphenylphosphin)ferrocen (dppf) og tri-t-butylphosphin (PtBu3).
Figur 4. Generel mekanisme for palladiumkatalyseret krydskobling. L betegner en ligand, der er bundet til palladium, X er halogen (eller triflat, tosylat, phosphat) og M er et metal (f.eks. B eller Sn).
Figur 5. Hvilket palladiumkompleks er til stede i opløsning?
Det tetrahedrale ikke-reaktive kompleks til venstre opfylder den traditionelle 18-elektronsregel og er det mest stabile (for L=PPh3). Af de to komplekser til højre tyder ny forskning på, at det lineære kompleks er det mest stabile i opløsning – i modsætning til hvad 18-elektronsreglen ville forudsige.
Figur 6. w-binding; Pd(0)L2 kompleks med en »3-center-4-electron«-binding.
