Riboflavin er et essentielt vitamin, der spiller en nøglerolle for vores sundhed samt for at opretholde et sundt tarmmikrobiom.
Artiklen har været bragt i Dansk Kemi nr. 3, 2025 og kan læses uden illustrationer, strukturer eller ligninger herunder
(læs originalartiklen her)
Af Emmelie Joe Freudenberg Rasmussen, Christian Solem og Peter Ruhdal Jensen, DTU Fødevareinstituttet
Vores tarmmikrobiom består af billioner af mikroorganismer, som spiller en afgørende rolle for vores helbred. De hjælper os med at fordøje den mad, vi spiser, forhindrer sygdomsfremkaldende bakterier i at gøre os syge, og holder vores immunforsvar i form [1]. Tidligere blev bakterier ofte set som skadelige, men i dag ved vi, at de fleste af dem er gavnlige og nødvendige for vores sundhed. Nogle er for eksempel i stand til at producere det livsnødvendige vitamin riboflavin (vitamin B2), noget som vi mennesker ikke selv er i stand til [2].
Riboflavin, som først blev opdaget i mælk i 1930 [3], findes i de fleste fødevarer, dog ikke altid i tilstrækkelige mængder. Riboflavin bruges til at lave de essentielle cofaktorer flavin-mono-nukleotid (FMN) og flavin-adenin-dinukleotid (FAD), som er nødvendige for, at vores metabolisme kan fungere [4], herunder omsætningen af kulhydrater, fedtstoffer og proteiner, samt for at vores celler kan håndtere oxidativt stress [5]. Derudover er riboflavin nødvendigt for, at levende organismer kan fremstille andre vigtige vitaminer, såsom B3, B6, B9 [6] og B12 [7].
Riboflavin i relation til tarmsygdomme
Kompleksiteten og diversiteten af det humane tarmmikrobiom gør det svært at studere de underliggende mekanismer og interaktioner, der dikterer et sundt tarmmikrobiom. Generelt opfattes et tarmmikrobiom som sundt, hvis det kan hjælpe til med at fordøje den føde, vi indtager; deriblandt svært nedbrydelige plantefibre, og derigennem producere næringsstoffer til tarmens epitelceller og kroppen generelt. Derudover kan et sundt tarmmikrobiom hæmme uønsket vækst af sygdomsfremkaldende bakterier samt stimulere immunsystemet på en gavnlig måde [8]. Ubalance i tarmmikrobiomet kan have mange konsekvenser, og det er endnu uklart, hvad de underliggende årsager er [9]. En ubalance i tarmmikrobiomet er blevet koblet til sygdomme som inflammatorisk tarmsygdom (IBD) og irritabel tyktarm (IBS). I Danmark lever 58.000 med IBD [10], hvilket er det dobbelte af antallet af folk med type-1 diabetes. Omkring 1 million danskere lider af IBS [11].
Som led i udviklingen af behandlingsformer mod IBD er det blevet undersøgt, om riboflavin kunne have en gavnlig effekt. Forskning har vist, at et tilskud af riboflavin kan reducere betændelsestilstanden, som opstår i forbindelse med IBD [12,13]. Yderligere har man også set, at riboflavin-producerende mælkesyrebakterier kan forhindre tarmbeskadigelse i forbindelse med colitis, en form af IBD [14]. I forbindelse med diagnosticering af IBD-patienter har forskning også vist, at det kan påvirke sammensætningen af tarmmikrobiomet. Den essentielle antiinflammatoriske tarmbakterie Faecalibacterium prausnitzii (F. prausnitzii), der normalt udgør helt op til 15 procent af den totale bakteriepopulation i menneskets tarm, er reduceret betydeligt i IBD-patienter [15,16]. F. prausnitzii kan benytte riboflavin som en såkaldt elektrontransportør, der gavner dens metabolisme og øger dens tolerance overfor ilt [17], hvilket er vigtigt for dens trivsel i tarmen. Riboflavin er således nødvendig for, at F. prausnitzii kan trives i tarmen, hvilket delvist kan forklare den positive effekt, som riboflavin har på tarmens tilstand [18].
Mælkesyrebakterien Lactococcus lactis kan producere riboflavin effektivt
Mikrobiomforskning er i rivende udvikling, og der er særligt fokus på at øge forståelsen mellem mikrobiomet og forekomsten af forskellige sygdomme. Et af de væsentligste mål er at finde løsninger, der kan helbrede forskellige tarmrelaterede sygdomme. I dag er det muligt at undersøge tarmbakteriers DNA og delvist forudsige, hvordan de fungerer og hvilke nyttige og unyttige metabolitter, de i princippet kan producere. Det er dog på nuværende tidspunkt ikke en 100 procent præcis videnskab, og det er nødvendigt at lave opfølgende forsøg for at afklare, hvordan det forholder sig i praksis [19]. En bedre forståelse på dette område vil hjælpe med at klarlægge, hvordan bakterier overlever og tilpasser sig skiftende miljøforhold, da miljøet i tarmen varierer meget [20].
Tæt på tarmvæggen er der en smule ilt til stede, som kan være en udfordring for nogle tarmbakterier, som generelt er iltfølsomme.
Vi har tidligere fundet, at mælkesyrebakterien Lactococcus lactis (L. lactis), som også forekommer i tarmen, bliver følsom overfor ilt ved høje temperaturer. Da L. lactis er en velstuderet bakterie, som vokser fint i laboratoriet [21], besluttede vi at benytte denne som modelorganisme for at studere effekten af ilt på bakteriernes metabolisme. Ved høje temperaturer observerede vi, at L. lactis muterede med høj frekvens og begyndte at producere riboflavin. Denne overproduktion viste, at riboflavin kunne beskytte L. lactis imod varmeinduceret oxidativt stress.
Opdagelsen fremhæver, at riboflavin har et potentiale til at forbedre bakteriens tilpasningsevne og modstandsdygtighed under forskellige stressforhold. Naturligt forekommende riboflavin-overproducerende mælkesyrebakterier er blevet beskrevet tidligere, hvor nogle er isoleret fra fermenterede fødevarer [22], andre fra tarmen [23] og det vaginale mikrobiom [24]. Vores forskning kan således forklare forekomsten af disse riboflavin-producerende bakterier, og indikerer, at riboflavin-producerende mikroorganismer kunne spille en vigtig rolle i komplekse miljøer som tarmen.
Da riboflavin er et essentielt vitamin for mennesker, giver det god mening at berige fødevarer, der har et lavt naturligt forekommende riboflavin-indhold med dette vitamin. Det er tidligere vist, at man kan få mælkesyrebakterier til at producere riboflavin ved genetisk modifikation (GMO). GMO-mikroorganismer er dog ikke fødevaregodkendte. Situationen er helt anderledes for mælkesyrebakterier, der er blevet ændret ved hjælp af en varmepåvirkning. Disse anses for at være naturlige og er derfor godkendte til brug i fødevarer. Derfor har vi undersøgt, om de riboflavin-producerende L. lactis som vi har isoleret, kan anvendes til netop dette formål. Vores forsøg viste, at de effektivt kunne berige forskellige fødevarer med riboflavin, for eksempel forskellige plantebaserede drikke, som i dag tilsættes oprenset riboflavin produceret af mikroorganismer, som ikke er fødevaregodkendte.
Bakteriebaserede terapier – er det fremtiden?
Tarmsygdomme er desværre på en opadgående kurve og kandiderer til at blive en folkesygdom med alvorlige implikationer for folkesundheden. Kronisk inflammation og ubalance i kroppen kan være dødelig på sigt. Vi ved dog, at en høj biodiversitet i tarmmikrobiomet giver os bedre muligheder for at bekæmpe sygdomme, da vi har flere forskellige mikroorganismer at gøre godt med. Bakterierne i vores tarme fungerer som en form for ekstra organ, der kan producere en masse gavnlige næringsstoffer. Sammensætningen af mikrobiomet varierer dog fra person til person og derved også effektiviteten af dette organ. Her er det især vigtigt, at mikrobiomet kan producere tilstrækkelige mængder af de essentielle vitaminer, som vores krop har brug for.
Mikrobiomforskning er eksploderet siden 2010, hvor et af de første genkataloger af det humane mikrobiom blev lavet [25]. Sidenhen har studier verden over identificeret korrelationer mellem tarmmikrobiomets specifikke sammensætning og sygdomme som IBD. Her kom en stor forståelse for, at der findes et komplekst sammenspil mellem mikroorganismer i tarmen, som er essentielt for, at de gror og trives. Man har også fået en forståelse for, at man potentielt kan udvikle mikrobielle konsortier, der kan benyttes til at behandle forskellige sygdomme (bakteriebaserede terapier). Her er det vigtigt at kunne belyse årsagssammenhænge og nøje undersøge, hvordan interaktioner mellem mikroorganismer, og mellem mikroorganismer og værten påvirker sundhedstilstanden generelt.
I fremtiden er det sandsynligt, at man bliver i stand til at kunne forudsige disse interaktioner nøjagtigt ved at kigge på mikroorganismernes DNA og udføre mekanistiske eksperimenter. Derved vil man kunne forstå effekten af de konkrete miljøfaktorer, hvilket vil føre til, at man bedre kan kontrollere sammensætningen af mikrobiomet og derved opnå en bedre sundhedstilstand.
Denne forskning er støttet af Danmarks Frie Forskningsfond (DFF), Teknologi og Produktion [Bevillingsnummer 2035-00059B].
E-mail:
Christian Solem: chso@food.dtu.dk
Peter Ruhdal Jensen: perj@food.dtu.dk
Referencer
1. Hou, K.; Wu, Z.X.; Chen, X.Y.; Wang, J.Q.; Zhang, D.; Xiao, C.; Zhu, D.; Koya, J.B.; Wei, L.; Li, J.; Chen, Z.S. Microbiota in Health and Diseases. Signal Transduct Target Ther 2022, 7 (1). https://doi.org/10.1038/s41392-022-00974-4.
2. LeBlanc, J.G.; Milani, C.; de Giori, G.S.; Sesma, F.; van Sinderen, D.; Ventura, M. Bacteria as Vitamin Suppliers to Their Host: A Gut Microbiota Perspective. Curr Opin Biotechnol 2013, 24 (2), 160-168. https://doi.org/10.1016/j.copbio.2012.08.005.
3. Northrop-Clewes, C.A.; Thurnham, D.I. The Discovery and Characterization of Riboflavin. Ann Nutr Metab 2012, 61 (3), 224-230. https://doi.org/10.1159/000343111.
4. Leblanc, J.G.; Laiño, J.E.; del Valle, M.J.; Vannini, V.; van Sinderen, D.; Taranto, M.P.; de Valdez, G.F.; de Giori, G.S.; Sesma, F. B-Group Vitamin Production by Lactic Acid Bacteria – Current Knowledge and Potential Applications. J Appl Microbiol 2011, 111 (6), 1297-1309. https://doi.org/10.1111/j.1365-2672.2011.05157.x.
5. Ashoori, M.; Saedisomeolia, A. Riboflavin (Vitamin B2) and Oxidative Stress: A Review. British Journal of Nutrition 2014, 111 (11). https://doi.org/10.1017/S0007114514000178.
6. Saedisomeolia, A.; Ashoori, M. Riboflavin in Human Health: A Review of Current Evidences. Adv Food Nutr Res 2018, 83, 81. https://doi.org/10.1016/bs.afnr.2017.11.002.
7. Powers, H.J. Riboflavin (Vitamin B-2) and Health. American Journal of Clinical Nutrition 2003, 77 (6). https://doi.org/10.1093/ajcn/77.6.1352.
8. Dominguez-Bello, M.G.; Godoy-Vitorino, F.; Knight, R.; Blaser, M.J. Role of the Microbiome in Human Development. Gut 2019, 68 (6), 1108-1114. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2018-317503.
9. Das, B.; Nair, G.B. Homeostasis and Dysbiosis of the Gut Microbiome in Health and Disease. J Biosci 2019, 44 (5). https://doi.org/10.1007/s12038-019-9926-y.
10. Larsen, L.; Karachalia Sandri, A.; Fallingborg, J.; Jacobsen, B.A.; Jacobsen, H.A.; Bøgsted, M.; Drewes, A.M.; Jess, T. Has the Incidence of Inflammatory Bowel Disease Peaked? Evidence from the Population-Based NorDIBD Cohort 1978-2020. American Journal of Gastroenterology 2023, 118 (3), 501-510. https://doi.org/10.14309/ajg.0000000000002187.
11. Burisch, J.; Knudsen, T.; Krogsgaard, L.R.; Møller, L.F.; Petersen, A.M.; Rosendal, M. Op Mod 1 Million Danskere Lever Kroniske Tarmsygdomme.
12. Von Martels, J.Z.H.; Bourgonje, A.R.; Klaassen, M.A.Y.; Alkhalifah, H.A.A.; Sadaghian Sadabad, M.; Vich Vila, A.; Gacesa, R.; Gabriëls, R.Y.; Steinert, R.E.; Jansen, B.H.; Bulthuis, M.L.C.; Van Dullemen, H.M.; Visschedijk, M.C.; Festen, E.A.M.; Weersma, R.K.; De Vos, P.; Van Goor, H.; Faber, K.N.; Harmsen, H.J.M.; Dijkstra, G. Riboflavin Supplementation in Patients with Crohn’s Disease [the RISE-UP Study]. J Crohns Colitis 2020, 14 (5), 595-607. https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjz208.
13. Liu, L.; Sadaghian Sadabad, M.; Gabarrini, G.; Lisotto, P.; Von Martels, J.Z.H.; Wardill, H.R.; Dijkstra, G.; Steinert, R.E.; Harmsen, H.J.M. Riboflavin Supplementation Promotes Butyrate Production in the Absence of Gross Compositional Changes in the Gut Microbiota. Antioxid Redox Signal 2023, 38 (4), 282-297. https://doi.org/10.1089/ars.2022.0033.
14. Levit, R.; Savoy de Giori, G.; de Moreno de LeBlanc, A.; LeBlanc, J.G. Effect of Riboflavin-Producing Bacteria against Chemically Induced Colitis in Mice. J Appl Microbiol 2018, 124 (1), 232-240. https://doi.org/10.1111/jam.13622.
15. Sokol, H.; né dicte Pigneur, B.; Watterlot, L.; Lakhdari, O.; Bermú dez-Humará, L.G.; Gratadoux, J.-J.; bastien Blugeon, S.; Bridonneau, C.; Furet, J.-P.; rard Corthier, G.; Grangette, C.; Vasquez, N.; Pochart, P.; Trugnan, G.; Thomas, G.; Blottiè re, H.M.; Doré, J.; Marteau, P.; Seksik, P.; Langella, P. Faecalibacterium Prausnitzii Is an Anti-Inflammatory Commensal Bacterium Identified by Gut Microbiota Analysis of Crohn Disease Patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008, 105 (43), 16731-16736. https://doi.org/10.1073/pnas.0804812105.
16. Fitzgerald, C.B.; Shkoporov, A.N.; Sutton, T.D.S.; Chaplin, A.V.; Velayudhan, V.; Ross, R.P.; Hill, C. Comparative Analysis of Faecalibacterium Prausnitzii Genomes Shows a High Level of Genome Plasticity and Warrants Separation into New Species-Level Taxa. BMC Genomics 2018, 19 (1). https://doi.org/10.1186/s12864-018-5313-6.
17. Khan, M.T.; Browne, W.R.; Van Dijl, J.M.; Harmsen, H.J.M. How Can Faecalibacterium Prausnitzii Employ Riboflavin for Extracellular Electron Transfer? Antioxid Redox Signal 2012, 17 (10), 1433-1440. https://doi.org/10.1089/ars.2012.4701.
18. Khan, M.T.; Duncan, S.H.; Stams, A.J.M.; Van Dijl, J.M.; Flint, H.J.; Harmsen, H.J.M. The Gut Anaerobe Faecalibacterium Prausnitzii Uses an Extracellular Electron Shuttle to Grow at Oxic-Anoxic Interphases. ISME Journal 2012, 6 (8), 1578-1585. https://doi.org/10.1038/ismej.2012.5.
19. Walker, A.W.; Hoyles, L. Human Microbiome Myths and Misconceptions. Nat Microbiol 2023, 8 (8), 1392-1396. https://doi.org/10.1038/s41564-023-01426-7.
20. Sinha, A.K.; Laursen, M.F.; Licht, T.R. Regulation of Microbial Gene Expression: The Key to Understanding Our Gut Microbiome. Trends Microbiol 2024. https://doi.org/10.1016/j.tim.2024.07.005.
21. Neves, A.R.; Pool, W.A.; Kok, J.; Kuipers, O.P.; Santos, H. Overview on Sugar Metabolism and Its Control in Lactococcus Lactis – The Input from in Vivo NMR. FEMS Microbiology Reviews. Elsevier 2005, pp 531-554. https://doi.org/10.1016/j.femsre.2005.04.005.
22. Ge, Y.Y.; Zhang, J.R.; Corke, H.; Gan, R.Y. Screening and Spontaneous Mutation of Pickle-Derived Lactobacillus Plantarum with Overproduction of Riboflavin, Related Mechanism, and Food Application. Foods 2020, 9 (1). https://doi.org/10.3390/foods9010088.
23. Solopova, A.; Bottacini, F.; Venturi degli Esposti, E.; Amaretti, A.; Raimondi, S.; Rossi, M.; van Sinderen, D. Riboflavin Biosynthesis and Overproduction by a Derivative of the Human Gut Commensal Bifidobacterium Longum Subsp. Infantis ATCC 15697. Front Microbiol 2020, 11. https://doi.org/10.3389/fmicb.2020.573335.
24. Spacova, I.; Ahannach, S.; Breynaert, A.; Erreygers, I.; Wittouck, S.; Bron, P.A.; Van Beeck, W.; Eilers, T.; Alloul, A.; Blansaer, N.; Vlaeminck, S.E.; Hermans, N.; Lebeer, S. Spontaneous Riboflavin-Overproducing Limosilactobacillus Reuteri for Biofortification of Fermented Foods. Front Nutr 2022, 9. https://doi.org/10.3389/fnut.2022.916607.
25. Qin, J.; Li, R.; Raes, J.; Arumugam, M.; Burgdorf, K.S.; Manichanh, C.; Nielsen, T.; Pons, N.; Levenez, F.; Yamada, T.; Mende, D.R.; Li, J.; Xu, J.; Li, S.; Li, D.; Cao, J.; Wang, B.; Liang, H.; Zheng, H.; Xie, Y.; Tap, J.; Lepage, P.; Bertalan, M.; Batto, J.M.; Hansen, T.; Le Paslier, D.; Linneberg, A.; Nielsen, H.B.; Pelletier, E.; Renault, P.; Sicheritz-Ponten, T.; Turner, K.; Zhu, H.; Yu, C.; Li, S.; Jian, M.; Zhou, Y.; Li, Y.; Zhang, X.; Li, S.; Qin, N.; Yang, H.; Wang, J.; Brunak, S.; Doré, J.; Guarner, F.; Kristiansen, K.; Pedersen, O.; Parkhill, J.; Weissenbach, J.; Bork, P.; Ehrlich, S.D.; Wang, J.; Antolin, M.; Artiguenave, F.; Blottiere, H.; Borruel, N.; Bruls, T.; Casellas, F.; Chervaux, C.; Cultrone, A.; Delorme, C.; Denariaz, G.; Dervyn, R.; Forte, M.; Friss, C.; Van De Guchte, M.; Guedon, E.; Haimet, F.; Jamet, A.; Juste, C.; Kaci, G.; Kleerebezem, M.; Knol, J.; Kristensen, M.; Layec, S.; Le Roux, K.; Leclerc, M.; Maguin, E.; Melo Minardi, R.; Oozeer, R.; Rescigno, M.; Sanchez, N.; Tims, S.; Torrejon, T.; Varela, E.; De Vos, W.; Winogradsky, Y.; Zoetendal, E. A Human Gut Microbial Gene Catalogue Established by Metagenomic Sequencing. Nature 2010, 464 (7285), 59-65. https://doi.org/10.1038/nature08821.
