PET-radiokemi forener på fascinerende vis organisk, analytisk, medicinal og nuklear kemi. Det er en afart af kemi, som en del kemikere ikke kender til, mest af alt fordi der kun er to PET-centre i Danmark – det ene findes på Århus Kommunehospital.
Artiklen har været bragt i Dansk Kemi nr. 9, 2003 og kan læses uden illustrationer, strukturer og ligninger herunder. Se relaterede artikler nederst på siden.
Af Svend Borup Jensen, PET-centret, Århus Kommunehospital
De fleste danskeres første indskydelse, når de hører forkortelsen PET, vil formodentlig være »Politiets Efterretnings Tjeneste«, men det er ikke det, der menes her. PET står i denne sammenhæng for Positron-Emissions-Tomografi. Som navnet antyder, har PET noget at gøre med ustabile atomer, der henfalder ved udsendelse af en positron, der så indirekte bruges til at danne en tomografi. En tomografi er en afbildning af et legeme, hvor kun et bestemt lag træder (skarpt) frem, snitoptagelse [1]. Sammenligner man PET med et normalt røntgenbillede, kan man sige, at man ved røntgenbilledet kun får et tværsnit – nemlig hele kroppens, hvor man ved PET får mange billeder efter salami-princippet.
Ved røntgen ser man på materiale, der absorberer røntgenstrålerne, ved PET ser man på biologiske processer.
Ved et PET-studie injiceres et radioaktivt mærket sporstof, der derefter vha. en PET-skanner kan følges rundt i kroppen (billede 1). Man er f.eks. interesseret i blodgennemstrømning som et mål for, hvor der sker noget, optagelsen af et stof, eller om et potentielt lægemiddel ender det rigtige sted i kroppen. Anvendelsesmuligheder for PET er mange. I artikelserien beskrives processen, fra man fremstiller PET-isotoperne, indbygger dem i de relevante molekyler, til man står med det endelige produkt, PET-billederne.
Skanningsteknikker som f.eks. CT og MR giver fortrinsvis strukturelle informationer, hvorimod man ved en PET-undersøgelse undersøger kroppens kemi/biokemi. De fleste sygdomme skyldes biologiske processer eller mangel på samme, og det er den primære årsag til, at PET er og vil vedblive at være et vigtigt diagnosticeringsredskab for lægerne. PET bruges bl.a. til diagnosticering af så forskellige sygdomme som kræftsvulst/metastaser (metastaser er kræftceller, der kommer fra en kræftsvulst, og som selv kan danne nye kræftsvulster i andet væv eller organ), i forbindelse med hjerteproblemer eller ved hjernesygdomme – bl.a. Alzheimers.
Historisk introduktion
I »gamle dage« var man tvunget til at bruge radioaktive isotoper, som de var. Man kunne derfor kun se på de få systemer, dem hvor det gav mening at bruge et radioaktivt atom uden at indsætte det i et molekyle; iod er et eksempel på et sådant system.
Iodatomet indbygges i hormonerne T3 og T4 i skjoldbruskkirtlen. Disse hormoner har stor indvirkning på mange forskellige funktioner rundt om i kroppen, heriblandt stofskifte og vækst. Radioaktivt iod bruges til at undersøge, hvordan og om skjoldbruskkirtlen virker, som den skal, dvs. syntetiseres de to føromtalte hormoner.
Til diagnosticering af sygdomme er technetium (99mTc) den mest brugte radioaktive isotop i dag. Technetium-99m’s store udbredelse skyldes især dets og moderisotopens (molybdenum-99) fysisk-kemiske egenskaber. Molybdenum-99 kan produceres ret simpelt og kan fanges på en oprensningssøjle. 99Mo henfalder til 99mTc med en halveringstid på 66 dage; 99mTc binder sig langt dårligere til oprensningssøjlen end 99Mo, man kan derfor dagligt vaske 99mTc af oprensningssøjlen og efterlade 99Mo. Technetium-99m har en halveringstid på seks timer, hvilket er passende for radiomærkede stoffer. Den henfalder ved at udsende en gammafoton med en energi, der kan detekteres vha. et natriumiodidkrystal.
Naturligt forekommende stoffer indeholder ikke technetium, og man er derfor altid nødt til at substituere et eller andet med technetium. Da kroppen er meget selektiv med, hvilke stoffer der kommer hvor, er denne substitution ikke altid lige hensigtsmæssig. Dvs. man undersøger forskellige systemer i kroppen vha. technetium-indeholdende molekyler, der ikke er kemisk/biologisk identiske med de stoffer kroppen bruger.
Med PET kan man vha. mærkede stoffer, der er identiske med dem kroppen bruger, studere forskellige stoffers optagelse og fordeling.
Positron-emitterende isotoper som ilt-15, kulstof-11, fluor-18 og kvælstof-13 kan erstatte naturligt forekommende stabile atomer. Den eneste forskel, der er mellem de stoffer, man ønsker at undersøge, det være sig farmaka, receptorligander eller andre forbindelser, er, at et stabilt atom, ilt-16, kulstof-12, fluor-19 eller kvælstof-14 er blevet udskiftet med et ustabilt atom. Denne forskel kan kroppen normalt ikke detektere. I teorien har man derfor mulighed for at mærke alle organiske forbindelser vha. PET-radiokemi.
Et eksempel på forskellen mellem et technetium-mærket sporstof og et PET-sporstof er Tc-99m TRODAT [2] kontra C-11 CFT (figur 1). Begge sporstoffer er designet til at binde reversibelt til dopamintransporterne.
Dopamin er et signalstof, der findes i hjernen. Ved sygdomme som f.eks. Parkinsons eller hyperaktive børn kan der være gået kludder i dette system, hvorfor man i høj grad er interesseret i at kunne undersøge systemets tilstand. Det er svært at udvikle gode technetium-sporstoffer, specielt stoffer man ønsker skal krydse BBB (Blood Brain Barrier), fordi de bliver store og klodsede ift. PET-sporstofferne. Det kan bedst illustreres ved et eksempel: Det mest brugte technetium-sporstof Tc-99m Sestamibi [technetiumhexa(2-methoxyisobutylisonitril)] (figur 1) bruges til at undersøge blodgennemstrømning. Med PET benyttes O-15-mærket vand eller N-13-mærket ammoniak for at se på blodgennemstrømning.
Produktion af positronemitterende atomer
PET-isotoper er forholdsvis kortlivede isotoper. De mest anvendte er ilt-15, nitrogen-13, kulstof-11, og fluor-18, der har halveringstider på hhv. 2, 10, 20 og 110 minutter. Pga. den meget korte halveringstid er man nødt til at have en cyklotron samt et PET-radioaktivitetslaboratorium og et kvalitetslaboratorium »on site«, for at PET-centret kan fungere.
Cyklotronen, som vi har i Århus, er en »self shielded« 16 MeV cyklotron (billede 2). Dvs. at den er afskærmet med bly og vand, der er beriget med bor-10 til at indfange radioaktiv stråling fra cyklotronen (bor-10 til at fange neutroner og blyet til at tage g-strålingen).
Cyklotronen genererer de ustabile atomer ved at producere elektroner inde i et stærkt magnetfelt. Elektronerne skydes igennem en H2- eller D2-gas og genererer negative hydrogen- eller deuteronpartikler. Partiklerne accelereres ved at alternere dee-spændingen på 35 kV (billede 3). Partiklerne H- eller D- cykler ca. 500 gange rundt for til sidst at have opnået en hastighed på ca. en tiendedel af lysets hastighed (30.000.000 m/s). Ved denne hastighed er de nået helt ud til kanten af »cirkel/spiral«-banen, som de beskriver. Her banker de ind i et strippingfolie, hvor de »strippes« for deres elektroner. Der kommer positive protoner eller deuteroner ud på den anden side. Fordi de har modsat ladning ift. H- og D-, vil magnetfeltet virke modsat på dem. Protoner eller deuteroner drejes væk fra centrum, og man beskyder »target« med dem. I Århus er der seks forskellige targetholdere. Selve target er stoffet inde i targetholderne (billede 3). Kernereaktionerne, der foregår i »target«, er beskrevet i tabel 1.
Produkterne fra kernereaktionerne sendes til vores Hot-lab (kaldes sådan da der arbejdes med hot-kemi/radioaktiv kemi). I hot-lab inkorporeres de radioaktive isotoper i molekyler, der har humanbiologisk interesse.
Hvad er det, man ser med PET?
Vha. PET undersøger man biokemiske processer in vivo (i den levende organisme). Det er lettest at forklare ved nogle eksempler.
Et dårligt hjerte har næsten altid noget med blodgennemstrømningen at gøre. Enten som årsag eller som et symptom. Når blodgennemstrømningen skal undersøges kan man f.eks. bruge O-15 vand, N-13 ammoniak eller O-15 butanol. Det valgte sporstof sprøjtes ind i en vene, hvorefter man kan se blodgennemstrømningen af hjertet vha. en PET-skanner. Har dele i hjertet været uden blodgennemstrømning et stykke tid, kan man undersøge om hjertevævet er beskadiget. Her bruges sporstoffet F-18 FDG (fluorodeoxyglucose). Det er et monosaccharid, der bruges til at undersøge kroppens glucosemetabolisme, dvs. kroppens sukker-energiomsætning. Dødt væv har selvfølgelig ikke noget energiforbrug. Samme sporstof kan også bruges til at undersøge for nogle former for kræftknuder. Kræftceller har den egenskab, at de vokser meget hurtigere end andre celler, hvorfor de skal bruge meget mere energi end andre celler. Med et FDG-skan kan man derfor se kræftformer, der får deres energi fra sukker, tidligere end ved andre diagnostiske metoder. PET kan også bruges til at studere hjernefunktioner. Man vælger f.eks. et sporstof, der specifikt vil binde sig til en receptor eller receptorgruppe. Først undersøges hjernen uden påvirkning og dernæst med direkte eller indirekte påvirkning. Forsøget gentages og forskellen bestemmes. Man kan også undersøge en gruppe af patienter mod en tilsvarende normal gruppe.
Billeddannelsen
PET er en forholdsvis ny teknik. Den første medicinske applikation var påvisningen af en hjernetumor i 1951 [3]. Billederne fremkom ved at placere det, der skulle optages, mellem to detektorer. En af de første PET-skannere ses på billede 4. Forsøgspersonerne ligner en mellemting mellem Médusa og én, der er ved at blive permanentet. I dag har man meget mere sofistikerede systemer, der består af flere ringe af detektorer, der hver især består af krystaller, der kan omdanne gammastrålingen til et elektrisk signal (billede 1).
Når en positronemitterende partikel henfalder, når positronen max. 1-2 mm, inden den sammensmelter med en elektron (billede 5). Det kaldes en annihilation, altså når to modsat ladede partikler forener sig under omdannelse af deres masse til energi [4]. Her sammensmelter en elektron og en positron og omdannes til energi i form af gammastråling (ifølge Albert Einstein E=mc2). Der skal både være masseenergi og impulsbevarelse, så der sker en udsendelse af gammastråling i to retninger (med samme energi: 511keV), 180º ift. hinanden. Man kender gammastrålingens hastighed (lysets hastighed), og man ved, at de to gammastråler fremkom ved en annihilation, der blev udsendt 180º ift. hinanden. Det betyder, at man ved at detektere tidspunktet og ved at koble de to gammastrålinger sammen, i teorien kan beregne, hvor annihilationen skete. Vi ved, at en positron bevæger sig meget kort, inden den forårsager en annihilation. Altså haves en metode til tredimensionalt at bestemme, hvor det PET-mærkede sporstof var, da det henfaldt.
Den beskrevne metode (»time of flight«) bruges dog ikke endnu. I stedet laver man en matematisk rekonstruktion af dataene for derved at fremstille et billede.
Ved detektion af tilpas mange af disse henfald kan man generere PET-billeder (billede 6).
I begyndelsen blev PET mest brugt i forskningsøjemed, men igennem de seneste 20 år er en klinisk pendant vokset frem. På verdensplan laves der i dag betydeligt flere kliniske PET-skanninger end forskningsskanninger. Det gælder ganske vist ikke for vores center i Århus, hvor ca. 75% af skanningerne sker i forskningsøjemed.
Den kliniske anvendelse af PET har gjort, at man siden 2000 har kunnet købe en PET/CT-skanner, hvor de to billeddiagnostiske discipliner er kombineret.
En lille aperitif til PET-radiokemi
Der findes to PET-centre i Danmark – et på Århus Kommunehospital og et på Rigshospitalet i København.
PET-radiokemi skiller sig ud fra anden kemi ved, at man arbejder med radioaktive isotoper med meget korte halveringstider. Det dikterer, hvad man kan, og i særdeleshed hvad man ikke kan. Man er tvunget til at gøre brug af synteser og oprensningsmetoder, som forløber meget hurtigt, og som kan automatiseres. Vi kan typisk klare syntese og oprensning på mellem 5 minutter og 2 timer.
Denne artikel har omhandlet andre facetter af PET end netop kemien, det vil der imidlertid blive rådet bod på i de næste to artikler. Artikel 2 bringes i »dansk kemi« nr. 10 og handler om sporstoffer, der er mærket med ilt-15, nitrogen-13 og fluor-18. Den sidste artikel bringes i nr. 11 og omhandler sporstoffer mærket med carbon-11.
Referencer
1. Gyldendals røde Fremmedord ordbog, 10 udgave ISBN 87-01-41132-2, side 590.
2. Kung H.F., 2001. Development of Tc-99m labeled tropanes: TRODAT-1, as a dopamine transporter imaging agent. Nucl. Med. Bio. 28:505-508.
3. Sweet, W.H., 1951. The use of nuclear disintegration in diagnosis and treatment of brain tumors. N. Engl. Med. 245:875-878.
4. Gomme J, 1997, Isotopteknik 1- radioaktive isotoper og ioniserende stråling i biologi og medicin. Gads Forlag 1 udgave, ISBN: 87-12-03048-1.
Billede 1. PET-skanneren på Århus Kommunehospital.
Billede 2. En åben 16 MeV cyklotron.
Billede 3. Cyklotronen, M: Halvdelen af magneten, D: Dee, targetholderne, S: Strippingfolie.
Billede 4. Annihilation.
Billede 5. Gammeldags skanner.
Billede 6. De to billeder til højre er FDG-skanninger af kræftknuder. Billedet ovenover er et skan af en Parkinsonpatient over for en rask, hvor man har brugt sporstoffet F-DOPA.
