Antibiotikaresistente bakterieinfektioner kan forhindres ved at fjerne forbindelser, der er ugiftige for bakterierne, men ansvarlige for regulering af deres giftproduktion.
Artiklen har været bragt i Dansk Kemi nr. 11, 2010 og kan læses uden illustrationer, strukturer og ligninger herunder. Se relaterede artikler nederst på siden.
Af Carsten Christophersen
Stafylokokker og især Staphylococcus aureus er skyld i utallige infektioner, lige fra bylder og madforgiftning til livstruende betændelse i hjerte eller knogler. Den gule stafylokok inficerer operationssår og sår samt urinveje hos ældre borgere. Multiresistente typer (MRSA) er svære at behandle. MRSA har været sjælden i Danmark, men er nu et voksende problem. En almindelig infektion kan behandles for ca. 100 kr. i modsætning til en MRSA-infektion, som løber op i omkring 10.000 kr. ugentligt.
Virulens og aureusiminer
Stafylokokken kan udtrykke en lang række virulensfaktorer. Det er proteiner, som forankrer bakterien til værtens væv eller narrer immunsystemet til at overse infektion. S. aureus producerer et meget stort antal giftstoffer. Nogle gør cellevæggen utæt som en si ved at danne porer i den, og andre lyserer de røde blodceller. Det viser sig nu, at syntesen af alle disse forbindelser styres af aureusiminer. Sættes denne regulering af virulensfaktorerne ud af spil, bliver S. aureus helt uskadelig. Uden giftstoffer kommer infektionen slet ikke i gang, men bakterien uskadeliggøres af det naturlige forsvar.
Med og uden aureusiminer
Bioteknologisk er det muligt at erstatte genet (ausA), der koder for den NRPS, der syntetiserer aureusiminerne med et andet gen. De bakterier, der mangler ausA (D ausA), kan ikke danne aureusiminerne, og de kan ikke inficere mus. Mængden af bakterier i musehjertet fire dage efter inokulering med D ausA er ~ 0, mens mus med AusA indeholder ~100.000 bakterier i hjertet. Faktisk så vokser dyrkede D ausA bedre end vildtypen, da den ikke skal bruge energi på at syntetisere regulatorerne.
NRPS
Den Non Ribosomale Peptid Syntase (NRPS), der syntetiserer aureusimin A kodes af genet AusA. Syntasen (AusA) består af 2389 aminosyrerester og er en lille NRSP. To adenyleringsdomæner (A) aktiverer aminosyrerne valin og tyrosin og leverer dem til et thioleringsmodul (T). Kondensationsmodulet (C) kobler de to aminosyrer sammen med en peptidbinding. Peptidet frigøres som et aldehyd af et reduktionsmodul (Re). Nukleofilt angreb af valins aminogruppe på aldehydet efterfulgt af vandfraspaltning og oxidation danner aureusimin A. Helt analogt dannes aureusimin B, blot erstattes tyrosin med phenylalanin.
Genom mining
Ved kortlægning af sekvensen af baser i genet for et enzymkompleks kan strukturen af enzymet aflæses. Moderne bioteknologiske metoder tillader samtidig at afgøre, hvilke udgangsstoffer der indgår i reaktionerne. Vha. manipulering, f.eks. direkte udskiftning af dele af genet, kan enzymer med afvigende aktiviteter dannes. Derved kan strukturen af de naturstoffer, der dannes af de modulære enzymer, ændres.
Bakterien Streptomyces coelicolor indeholder, som alle organismer, mange flere gener end svarende til det kendte antal af naturstoffer. Ved at fjerne et molekyle, der inaktiverer et af de mystiske gener, udtrykker bakterien det tavse gen og danner et hidtil ukendt antibiotikum og et gult farvestof.
Kilder
Staphylococcus aureus Nonribosomal Peptide Secondary Metabolites Regulate Virulence M. A. Wyatt, W. Wang, C. M. Roux, F. C. Beasley, D. E. Heinrichs, P. M. Dunman og N. A. Magarvey. Science 2010, Bind 329, side 294-296.
Deletion of a regulatory gene within the cpk gene cluster reveals novel antibacterial activity in Streptomyces coelicolor M. Gottelt, S. Kol, J. P. Gomez-Escribano, M. Bibb og E. Takano. Microbiology 2010, DOI 10.1099/mic.0.038281-0.
Aureusimin A og B, med phenylalanin regulerer transskriberingen af virulensfaktorer og er ansvarlige for udviklingen af betændelser.
Den molekylære syntesemaskine AusA producerer et peptidaldehyd, der danner den aktive promotor for transskribering af genet ausA.
