I tre artikler beskrives nogle af de vigtigste palladiumkatalyserede reaktioner i organisk syntese. Denne sidste artikel beskriver Buchwald-Hartwig-reaktionen, dens mekanisme og eksempler på anvendelse i totalsyntese.
Artiklen har været bragt i Dansk Kemi nr. 3, 2009 og kan læses uden illustrationer, strukturer og ligninger herunder. Se relaterede artikler nederst på siden.
Af Peter Fristrup, California Institute of Technology (Caltech) og Thomas Jensen, Kemisk Institut, DTU
Arylaminer er vigtige inden for en lang række områder af den organiske kemi. De udgør ofte et væsentligt strukturelement i lægemidler, naturstoffer og biologisk aktive forbindelser. Indtil midten af 1990’erne blev arylaminer ofte syntetiseret ved nitrering og efterfølgende reduktion, nukleofil aromatisk substitution eller Ullmann-reaktionen. Generelt foregår disse reaktioner under barske betingelser, dvs. ved brug af støkiometriske mængder metal, polære solventer og høje temperaturer.
Det første eksempel på en palladiumkatalyseret intermolekylær C-N-bindingsdannelse (Buchwald-Hartwig-aminering) blev rapporteret af Migitas gruppe i 1983 [1] og benyttede en støkiometrisk mængde tin (figur 1).
Allerede året efter fandt reaktionen anvendelse i totalsyntese, da Boger og Panek benyttede en overstøkiometrisk mængde palladium ved syntesen af lavendamycin 1 [2] (figur 2).
Men det var først med opfindelsen af tinfrie reaktionsbetingelser af Buchwalds gruppe [3] og Louie og Hartwig [4] (figur 3), at udviklingen af reaktionen til en af de mest populære krydskoblingsreaktioner i moderne organisk syntese tog sin begyndelse.
Mekanisme for Buchwald-Hartwig-reaktionen
Den generelt accepterede mekanisme for reaktionen er vist i figur 4 og består af tre overordnede trin: oxidativ addition, deprotonering og koordination af amin, og slutteligt reduktiv elimination af den dannede arylamin.
Efter dannelsen af den reaktive, koordinativt umættede palladium(0)-specie følger oxidativ addition af arylhalidet (ArX). BINAP, der på figuren er illustreret ved (L-L), bliver ofte anvendt til Buchwald-Hartwig-amineringen. Efter dannelsen af det intermediære kompleks Pd(L-L)ArX sker en koordination af aminen. Den tilsatte base har i dette trin en dobbeltrolle, idet den både deprotonerer aminen og samtidig medvirker til at fjerne det i forrige trin indførte halid/pseudohalid (X) fra palladiums koordinationssfære.
Det har været opfattelsen af Pd(BINAP)2 var direkte involveret i reaktionen, men for nylig er det blevet påvist, at den udelukkende fungererer som reservoir/”resting state” [5].
Udvikling af et bredt anvendeligt katalysatorsystem
Siden de første rapporter om tinfrie arylamineringer er der udviklet nye palladiumkatalyserede C-N-koblingsprocedurer. Der er blevet anvendt en række forskellige palladiumkilder, baser og solventer, men det er især udviklingen af ligander, der har bevirket, at stort set alle typer arylhalider/-pseudohalider og N-nukleofiler i dag kan kobles effektivt.
Palladiumkilder
De to oftest anvendte palladiumkilder til arylamineringen er Pd(OAc)2 og Pd2(dba)3. I Pd(OAc)2 er palladium i oxidationstrin +2, hvorfor en reduktion til palladium(0) er nødvendig før initieringen af den katalytiske cyklus. Ofte reduceres palladiumd(II) til palladium(0) under tilstedeværelsen af aminen (hvis den indeholder b-hydrogen) phosphinligand og base [6]. Såfremt aminsubstratet ikke besidder b-hydrogenatomer kan reduktionen være langsom og tilsætning af et reduktionsmiddel kan være nødvendigt. Eksempelvis kan tilsætningen af en katalytisk mængde phenylborsyre [7] eller en mere reducerende amin (Et3N, i-Pr2NH) fremme reduktionen.
Ligander
Ligandudviklingen har gennemløbet tre faser. Den 1. generation af ligander, der blev benyttet til Buchwald-Hartwig-amineringen, var triarylphosphosphiner 2 og 3 (figur 5). Denne 1. generation af ligander tillod dog kun koblingen af et begrænset udvalg af N-nukleofiler og arylhalider/-pseudohalider.
Den 2. generation af ligander blev introduceret i 1996 af Buchwald [8], og Hartwig [9] (figur 6). Katalysatorsystemerne var baseret på bidentate ligander, hhv. BINAP 4 og DPPF 5. Det ledte til en klar forbedring af arylamineringens effektivitet og til anvendelse af et bredere udvalg af substrater. Det blev muligt at koble primære aminer, aniliner, visse pyridylhalider og aryltriflater. Parallelt hermed indførte van Leeuwen [10] en familie af diphosphinligander, som oprindelig blev brugt til rhodium-katalyseret hydroformylering. Xantphos 6 og DPEphos 7 viste sig at være særligt aktive i koblingen af arylhalider med amider eller hydraziner.
I 1998 præsenterede Buchwald den 3. generation af ligander med syntesen af den monodentate biphenylphosphinligand 8, som tillader koblingen af arylchlorider eller ikke-aktiverede arylhalider med primære, sekundære cykliske og acykliske aminer samt aniliner under milde betingelser (stuetemperatur i tilfælde af bromider og iodider) (figur 7) [11]. Efterfølgende har Buchwalds gruppe fremstillet 9 og 10, der tillader kobling af et stort udvalg af arylchlorider med aminer.
Introduktionen af X-Phos 11 i 2003 [12], har ledt til den hidtil mest aktive og stabile biphenylbaserede ligand. Det er muligt at koble selv arylsulfonater, der har været vanskelige at aktivere i koblingsreaktioner, med katalysatorsystemer baseret på X-Phos.
Koies gruppe rapporterede brugen af P(t-Bu)3, 12 som ligand i Buchwald-Hartwig-amineringen[13]. Det viste sig, at Pd2(dba)3 eller Pd(OAc)2 og P(t-Bu)3 kan effektuere den selektive kobling af piperazin og aryliodider, -bromider eller chlorider. Proceduren blev modificeret af Hartwigs gruppe [14], så arylamineringen kunne udføres ved stuetemperatur, hvor forholdet mellem palladium og 12 havde enorm indflydelse på effektiviteten af koblingen. Endnu en sterisk hindret monophosphinligand blev introduceret, da Hartwigs gruppe rapporterede syntesen af Q-Phos 13 [15], der i kombination med Pd(OAc)2 eller Pd(dba)2 og NaO(t-Bu) udgør et særdeles aktivt katalysatorsystem for reaktionen. Liganden 13 er tilgængelig i to trin fra ferrocen ved monolithiering, reaktion med chlordi-tert-butylphosphin og efterfølgende perarylering (figur 8).
Ligesom Buchwalds biphenylbaserede ligander er 13 stabil i atmosfærisk luft.
Baser
De mest anvendte baser i amineringen er: NaO(t-Bu), KO(t-Bu), LiHMDS, Cs2CO3, K2CO3, K3PO4, NaO(t-Am), NaOH og KOH. Valget af base er afgørende for hastigheden af amineringen og tolerancen over for funktionelle grupper. Generelt leder reaktioner med stærke baser som NaO(t-Bu) til hurtigere omsætning end med svage baser. Det skyldes sandsynligvis, at deprotoneringen af palladium-aminkomplekset bliver hastighedsbestemmende med svagere baser [16]. Cs2CO3 lader til at være mest effektiv, når der anvendes bidentate ligander. Cs2CO3 medførte en signifikant forbedring af reaktionens tolerance over for baselabile substrater og tillod f.eks. tilstedeværelsen af methyl- og ethylestre samt enoliserbare ketoner. K3PO4 er særligt anvendelig i kombination med biphenylbaserede ligander [11] og P(t-Bu)3 [14].
Anvendelse i totalsyntese
En af hovedudfordringerne ved syntesen af (-)-virantmycin (15) er dannelsen af tetrahydroquinolinskelettet. Back og Wulff benyttede en intramolekylær Buchwald-Hartwig-arylaminering til at opnå cyklisering. Efter at have undersøgt en lang række ligander fandt de, at BINAPFu gav den ønskede tetrahydroquinolin 14 i højt udbytte.
(-)-Fumiquinazolin I (18) er et svampedræbende middel, der er isoleret fra svampen Acremonium, som gror på overfladen af en caribisk blæksprutte. I 2000 benyttede Snider og Zeng Buchwald-Hartwig-reaktionen i et af nøgletrinene i deres syntese af (-)-fumiquinazolin (18). Iodindol-carbamatet 16 blev cykliseret til 17 under indvirkning af palladium, 2 og K2CO3.
Konklusion
Inden for de seneste 10 år er der sket bemærkelsesværdige fremskridt inden for udviklingen af palladiumkatalyserede metoder til at koble arylhalider med N-nukleofiler. Det har vist sig, at både arylhalider og -pseudohalider kan aktiveres og deltage i koblingsreaktionerne. Især ligandudviklingen har bevirket, at der er blevet udviklet generelle procedurer, der tillader kobling under milde betingelser. Ligandudviklingen bliver ofte beskrevet som et resultat af mekanistiske betragtninger. De to grundlæggende tanker er, at sterisk hindrede elektronrige ligander både øger hastigheden af den oxidative addition og fremmer den reduktive elimination. Disse ideer er tydeligt realiseret i 3. generations katalysatorsystemer. Den mekanistiske forståelse af Buchwald-Hartwig-amineringen er dog langt fra tilstrækkelig avanceret til at forklare effekten af de forskellige ligander i detaljer, og udviklingen af nye reaktioner er ofte et resultat af omfattende screeninger frem for rationelt design baseret på grundlæggende forståelse af reaktionsmekanismen.
Referencer
1. Kosugi, M.; Kameyama, M.; Migita, T. Chem. Lett. 1983, 927.
2. Boger, D.L.; Panek, J. S. Tetrahedron Lett. 1984, 3175.
3. Guram, A. S.; Rennels, R. A.; Buchwald, S. L. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 1348.
4. Louie, J.; Hartwig, J. F. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3609.
5. Shekhar, S.; Ryberg, P.; Hartwig, J. F.; Mathew, J. S.; Blackmond, D. G.; Strieter, E. R.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 3584.
6. U.V. Mentzel, D. Tanner, J. E. Tønder, ”Palladiumkatalyserede krydskoblinger”, Dansk Kemi, 2007, 87, nr. 9, s. 38-41.
7. Strieter, E. R.; Blackmond, D. G.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 13978.
8. Wolfe, J. P.; Wagaw, S.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215.
9. Driver, M. S.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7217.
10. Kranenburg, M.; van der Burgt, Y. E. M.; Kamer, P. C. J.; van Leeuwen, P. W. N. M. Organometallics, 1995, 14, 3081.
11. Old, D. W.; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9722.
12. Huang, X.; Anderson, K. W.; Zim, D.; Jiang, L.; Klapars, A.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 6653.
13. Nishiyama, M.; Yamamoto, T.; Koie, Y. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 617.
14. Hartwig, J. F.; Kawatsura, M.; Hauck, S. I.; Shaugnessy, K. H.; Alcazar-Roman, L. M. J. Org. Chem. 1999, 64, 5575.
15. Kataoka, N.; Shelby, Q.; Stambuli, J. P.; Hartwig, J. F. J. Org. Chem. 2002, 67, 5553.
16. Jiang, L.; Buchwald, S. L. In Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions; de Meijere, A.; Diederich, F., Ed.; Wiley-VCH, 2004.
Figur 1. Første eksempel på en palladiumkatalyseret C-N-kobling.
Figur 2. Palladiummedieret, intramolekylær C-N-kobling.
Figur 3. Tinfrie reaktionsbetingelser for palladiumkatalyseret C-N-kobling opdaget af Buchwald og Hartwig i 1995.
Figur 4. Mekanisme for palladiumkatalyseret C-N-kobling (Buchwald-Hartwig-aminering).
Figur 5. 1. generation af ligander til Buchwald-Hartwig-amineringen.
Figur 6. 2. generation af ligander til Buchwald-Hartwig-amineringen.
Figur 7. 3. generation af ligander til Buchwald-Hartwig-amineringen.
Figur 8. Syntese af Q-Phos.
Figur 9. Buchwald-Hartwig-amineringen benyttes til et nøgletrin i totalsyntesen af (-)-virantmycin med kvantitativt udbytte.
Figur 10. Buchwald-Hartwig-amineringen anvendes til totalsyntesen af fumiquinazolin.
