Et af de mest kendte giftstoffer er strychnin, der er brugt i mange krimiplots gennem tiden. Men hvad er stoffets historie, og hvor og hvornår lykkedes det at finde frem til dets udfordrende struktur?
Artiklen har været bragt i Dansk Kemi nr. 6/7, 2012 og kan læses uden illustrationer, strukturer og ligninger herunder. Se relaterede artikler nederst på siden.
Af Carl Th. Pedersen, Institut for fysik, kemi og farmaci, Syddansk Universitet, Odense
I middelalderen troede man, at en plante virkede mod sygdomme i et organ, som lignede plantens blade. Det kaldtes signaturlæren. Efterhånden kom signaturlæren i modvind, og man begyndte at tro, at planternes medicinske virkning afhang af de stoffer, de indeholdt. Linné mente derfor, at planter af samme familie måtte have analoge medicinske virkninger.
For at vise dette besluttede Pelletier og Caventou [1] sig i 1818 for at isolere det aktive stof i rævekage Strychnos nux-vomica og ignatiusbønner fra Strychnos ignatia (se faktaboksen). De isolerede farveløse krystallinske forbindelser fra begge, og de to stoffer viste sig at være identiske. De kaldte først stoffet vauquelin efter en kendt fransk kemiker fra sidste halvdel af 1700-tallet Nicolas Louis Vauquelin, der bl.a. fandt beryllium og chrom. Det franske akademis sekretær fandt imidlertid, at det ikke var passende at opkalde et så giftigt stof efter en berømt kemiker, så navnet blev ændret til strychnin efter strychnosfamilien. Der fandtes også en anden meget bitter og giftig droge Falsk Angustorabark. Pelletier og Caventou regnede med, at den også indeholdt strychnin; men da de forsøgte at isolere det bitre stof, fik de et hvidt, bittert og krystallinsk stof; men det var ikke strychnin. De kaldte det brucin, da de troede, at Falsk Angustorabark var barken af et afrikansk træ Brucea. Det viste sig senere, at det er barken af Strychnos nux-vomica, som indeholder væsentligt mere brucin end frøene.
Fakta om strychnin
Strychnin findes i alle dele af strychnintræet eller bræknødtræet Strychnos nux-vomica (figur 1) som er hjemmehørende i Indien og Sydøstasien. Træet får frugter på størrelse med et stort æble med en hård skal, frugten indeholder 4 frø, som er meget hårde med en karakteristisk flad facon (figur 2), som kaldes bræknødder eller rævekage. De indeholder ca. 1,5% strychnin. Det ledsages af små mængder af det nærtbeslægtede brucin, der er dimethoxystrychnin, som er mindre giftigt end strychnin.
Strychnin er ekstremt bittert og kan smages i en koncentration på 1 ppm. Dets giftvirkning (LD 50 = 1 mg/kg) beror på, at det nedsætter de hæmmende nerveimpulser til rygmarven, så grænsen for stimulering af musklerne formindskes, hvorfor den mindste stimulering af lyd, lys eller berøring udløser kramper. Ansigtsmusklerne trækker sig sammen til et djævelsk grin et ”sardonisk smil”. Døden indtræder efter 1-20 timer på grund af kramper i åndedrætsmusklerne. Den medicinske brug af strychnin i opkvikkende og appetitgivende tonika fortsatte langt op i 1900 tallet. Det anvendes stadig i homøopatisk medicin bl.a. i fortyndingen D30, som hvis man regner på det indeholder 10-7 molekyle strychnin pr. l.
Strychnin i kriminallitteraturen
Strychnin optræder naturligt nok ofte i kriminallitteraturen som middel ved giftmord. Et af de klassiske eksempler – godt nok med brucin – skyldes Alexandre Dumas, der i Greven af Monte Christo fra 1844 (figur 4) lader greven iscenesætte et raffineret giftmord, som imidlertid ikke rammer rigtigt. At mordet ikke rammer den rigtige, bygger på Dumas fejlagtige tro på, at man kunne tilvænne sig strychnin på samme måde som arsenik, så man kunne tåle større og større doser uden at blive forgiftet.
Et senere eksempel fra kriminallitteraturen findes i Agathe Christies første roman fra 1920. The Mysterious Affair of Styles (figur 5) på dansk De låsede døre. Her introducerer Christie også allerede sin yndlingsdetektiv Hercule Poirot. I sine romaner udnytter Agathe Christie ofte sit store kendskab til en række gifte, som hun havde fået ved som sygeplejerske at have arbejdet på et hospitalsapotek. Plottet i De låsede døre er meget sofistikeret, idet udførelsen af mordet beror på, at strychninium bromid i modsætning til sulfatet er tungtopløseligt i vand [2,3]. Af de mere kuriøse litterære bidrag, hvor strychnin er indblandet, kan nævnes Tom Lehrers sang Poisoning pigeons in the park fra An Evening Wasted with Tom Lehrer 1959, hvor han synger:
My pulse will be quickenin’
With each drop of strych-a-nine
We feed to a pigeon
It just takes a smidgen
Poison a pigeon in the park
Opklaring af strukturen
Som det var tilfældet med en lang række af naturstoffer, der blev isoleret i 1800-tallet, foreligger der en række forskellige elementaranalyser af dem. Det gælder også strychnin. Den store forskel mellem Abels bestemmelse og de andre skyldes, at man på det tidspunkt ikke var enige om, om man skulle sætte C’s atomvægt til 6 eller 12.
Centreres:
Liebig: C30H16NO3 [4]
C44H23N2O3 [5]
Regnault: C43H23N2O4 [6]
Gerhardt: C44H24N2O4 [7]
Abel: C21H22N2O2 [8]
Abels bestemmelse, som svarer til den korrekte sammensætning, publiceres i 1849 og er meget velunderbygget. Foruden strychnin analyserer han 20 salte og komplexforbindelser af strychnin.
Så selvom den korrekte elementarsammensætning var kendt allerede i 1849, skulle der gå næsten 100 år før en rigtig struktur så dagens lys i 1947. Det skyldtes, at strukturopklaringen på det tidspunkt skulle foregå ved sammenligning af derivater og nedbrydningsprodukters smeltepunkter med kendte stoffers smeltepunkter. Der var ikke nogle spektroskopiske metoder til rådighed. Selvom der blev foretaget utallige nedbrydningsforsøg på strychnin [9], var det meget vanskeligt at slutte noget entydigt ud fra dem. Når man ser på den endelige strukturs mange kondenserede ringe, forstår man godt de vanskeligheder, der har været med at fortolke dannelsen af de forskellige nedbrydningsprodukter.
Sir Robert Robinsons indsats
Et navn, der er nært knyttet til opklaringen af strukturen af strychnin er Robert Robinson. Han publicerede sammen med William Henry Perkin jr i 1910, hvad de kaldte en arbejdshypotese for strukturen af strychnin 1 [10] (figur 6), der bl.a. gjorde rede for, hvorfor strychnin, der indeholdt 2 nitrogenatomer, kun dannede monovalente salte. Det skyldes, at det ene nitrogenatom er del af et cyklisk amid. Strukturen er delvist baseret på Perkins tidligere succes med at opklare strukturen af berberin [11,12]. Først i 1932 blev der igen gjort forsøg på at samle alle de strukturelle data, der var opnået gennem tiderne. Da publicerede K.N. Menon og Robert Robinson et fuldstændigt forslag til en struktur 2 [13]. De var godt klar over, at det ikke var den helt korrekte struktur. Der skete så ikke så meget på strychninfronten i England før efter 2. Verdenskrigs afslutning, idet Robinson var travlt optaget af forskning i penicillinets kemi.
Men i 1947 præsenterer Robinson en ny struktur 3 i en kort ”Letter to the Editor” i Nature. Han forklarer ikke, hvor den kommer fra, men beskriver den blot med en bemærkning om, at en fuld beskrivelse af relevante eksperimenter bliver publiceret et andet sted [14]. Det sker dog aldrig.
Strukturen modtages med forundring af strychninforskere verden over. Robert Burns Woodward blev efter et foredrag på Columbia Universitet i 1947 bedt om at kommentere Robinsons nye strukturforslag, og det gjorde Woodward med en bemærkning om ”at det var det rene hjernespind”. John Buckinham beskriver i sin oversigt ”Bitter Nemesis” [17] Robinsons Nature-forslag som hans Frankensteinstruktur. Woodwards udtalelse kom Sir Robert Robinson for øre, og man fornærmede ikke uden straf Sir Robert. Da han, efter at have fået Nobelprisen i 1947 for strychnins endelige og korrekte struktur 4, holder sin Nobelforelæsning i Stockholm, nævner han en række forskere som Vladimir Prelog og Hermann Leuchs, der havde bidraget til opklaringen af strukturen; men Woodward nævnes ikke med et ord [18], selvom Woodward samtidig og uafhængigt publicerede den samme struktur 4 [19].
Robinson publicerede 250 arbejder over strychnin. Mindre kendt er Hermann Leuchs’ også betydelige indsats. Han publicerede 130 arbejder over strychnins struktur. Leuchs, der virkede ved Humboldt Universitetet i Berlin, fik aldrig gjort sin indsats færdig, han havde psykiske problemer, og ødelæggelsen af Berlin gjorde så stærkt et indtryk på ham, at han begik selvmord i maj 1945.
Totalsyntese af strychnin
Woodward kastede sig også over totalsyntesen af strychnin med ordene ”If we can’t make it, we will take it”. Det lykkedes med en klassisk Fischer-indolsyntese som starten ud fra de to simple forbindelser som vist i figur 7 gennem 29 trin med et totaludbytte på 0,1% [19,20].
Woodward fik Nobelprisen i 1965 for sin indsats for totalsyntesen af en række komplekse forbindelser, bl.a. strychnin. Senere er der publiceret en lang række andre synteser af strychnin med færre trin [3,21].
Referencer
1. P.-J. Pelletier og J. B. Caventou, Annales de Chimie et de Physique 10, (1819), 142.
2. R. E. Southward, W. G. Hollis, Jr. og D. W. Thompson, Journal of Chemical Education 69, (1992), 736.
3. K. Roth, Chemie in unsere Zeit, 45, (2011) 218.
4. J.v. Liebig, Annalen der Chemie und Pharmacie 26, (1838), 17.
5. J.v. Liebig, Annalen der Chemie und Pharmacie 26, (1838), 58.
6. H.V. Regnault og J.v. Liebig, Annalen der Chemie und Pharmacie 26, (1838), 18.
7. C.F. Gerhardt, Traité de chimie organique 1853-56, Vol. 2, 49.
8. E.C. Nicholson og J.A. Abel, Annalen der Chemie und Pharmacie 71, (1849), 79.
9. H.L. Holmes i R.H.F. Manske og H.L. Holmes, The Alkaloids, Academic Press 1950, side 375.
10. W.H. Perkin Jr. og R. Robinson, Journal of the Chemical Society Transactions (1910), 305.
11. W.H. Perkin Jr., Journal of the Chemical Society Transactions 55 (1889) 63.
12. W.H. Perkin Jr. Journal of the Chemical Society Transactions 57 (1890) 992.
13. K.N. Menon og R. Robinson, Journal of the Chemical Society (1932), 780.
14. R. Robinson, Nature 263, (1947), 263.
15. R.N. Chakravati og R. Robinson, Journal of the Chemical Society (1947), 78.
16. R.B. Woodward og W.J. Brehm, Journal of the American Chemical Society 70 (1948), 2107.
17. J. Buckingham, Bitter Nemesis, The Intimate History of Strychnine, CRC Press, 2008.
18. R. Robinson, Some polycyclic natural products, Nobel Lecture, December 12, 1947.
19. R. B. Woodward, M.P. Cava, W.D. Ollis, A. Hunger, H.U. Daeniker og K. Schenker, Journal of the American Chemical Society 76 (1959), 4749.
20. R.B. Woodward, M.P. Cava, W.D. Ollis, A.K. Hunge, H.U. Daeniker og K. Schenker, Tetrahdron 17 (1963), 247.
21. K.C. Nicolaou og E.J. Soerensen, Classics in total synthesis, VCH, Weinheim 1995, 21.
Figur 1. Strychnos nux-vomica med frugter.
NB figurteksten på billedet fjernes)
Figur 2. Bræknødder eller rævekager.
Figur 3. Glas med strychnin fra omkring 1900.
Figur 4. Dansk udgave af Greven af Monte Christo.
Figur 5. Engelsk udgave af The Mysterious Affair of Styles.
Figur 6. Forslag til strukturen af strychnin.
